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肢帯型先天性筋無力症の病態解析および新規治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 20K06925
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分46030:神経機能学関連
研究機関名古屋大学

研究代表者

伊藤 美佳子  名古屋大学, 医学系研究科, 講師 (60444402)

研究分担者 大河原 美静  名古屋大学, 医学系研究科, 特任准教授 (80589606)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
キーワード先天性筋無力症候群 / GFPT1 / 神経筋接合部 / DOK7 / 先天性筋無力症行群
研究開始時の研究の概要

先天的な神経筋接合部の分子欠損による先天性筋無力症候群 (congenital myasthenic syndromes, CMS)の原因として30種類の分子が報告されており、筋力低下や易疲労性を呈し、軽度から重度の呼吸困難、嚥下困難、四肢筋力低下が認められる。本研究では、CMS患者と同じ変異を持つマウスを作製し、神経筋接合部での病態機構解析を行う。またCMS患者由来iPS細胞を用いたGFPT1, DOK7の遺伝子変異の機能解析を行い、既認可薬からスクリーニングによる新規治療法の開発に取り組む。

研究成果の概要

先天性筋無力症候群の原因分子にタンパクや脂質の糖化酵素であるGFPT1の変異があり、肢帯型の筋力低下が特徴である。骨格筋におけるGFPT1-L isoformの役割を調査するためにGFPT1-Lを発現しないGfpt1-L-/-マウスを作成し、このマウスは高齢になると筋力低下が見られることが示された。また、CMS患者で発見したc.722r3insG変異をマウスに導入し、Gfpt1ノックイン(KI)マウスを作製した。高齢化に伴い運動機能の低下、グリコシル化タンパク質の量の減少、AChRクラスターの断片化、筋萎縮、筋線維間腔の増加など、患者と似た表現型を示し、神経筋接合構造の異常が観察された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

先天性筋無力症候群は指定難病の対象となっており、全身の筋力低下, 易疲労性を呈し,生後 1 年以内に発症することが多い稀な疾患である。神経筋接合部を構成する遺伝子検査を実施し、変異が発見された場合は、CMSの原因となりうる変異かどうかを精査する必要がある。本研究では先天性筋無力症候群患者において、GFPT1内に複合ヘテロ変異を同定し、同じ変異を有するマウスを作成して病態の詳細な解析を行い、骨格筋において不適応な小胞体ストレス応答によりタンパク質凝集体が除去されずアポトーシスを引き起こしていることが明らかになった。今後、治療薬のスクリーニング、治療法の開発へ応用できると期待している。

報告書

(5件)
  • 2023 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 研究成果

    (29件)

すべて 2024 2023 2022 2021 2020 その他

すべて 雑誌論文 (24件) (うち国際共著 2件、 査読あり 24件、 オープンアクセス 21件) 学会発表 (3件) 備考 (1件) 産業財産権 (1件) (うち外国 1件)

  • [雑誌論文] Extremely Low Frequency, Extremely Low Magnetic Environment for depression: An open-label trial2024

    • 著者名/発表者名
      Tachibana Masako、Inada Toshiya、Kimura Hiroki、Ito Mikako、Kuwatsuka Yachiyo、Kinoshita Fumie、Mori Daisuke、Ohno Kinji
    • 雑誌名

      Asian Journal of Psychiatry

      巻: 96 ページ: 104036-104036

    • DOI

      10.1016/j.ajp.2024.104036

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Calcitriol ameliorates motor deficits and prolongs survival of Chrne-deficient mouse, a model for congenital myasthenic syndrome, by inducing Rspo22024

    • 著者名/発表者名
      Ohkawara Bisei、Tomita Hiroyuki、Inoue Taro、Zhang Shaochuan、Kanbara Shunsuke、Koshimizu Hiroyuki、Miyasaka Yuki、Takeda Jun-ichi、Nishiwaki Hiroshi、Nakashima Hiroaki、Ito Mikako、Masuda Akio、Ishiguro Naoki、Ogi Tomoo、Ohno Tamio、Imagama Shiro、Ohno Kinji
    • 雑誌名

      Neurotherapeutics

      巻: 21 号: 2 ページ: e00318-e00318

    • DOI

      10.1016/j.neurot.2024.e00318

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Splicing regulation of GFPT1 muscle-specific isoform and its roles in glucose metabolisms and neuromuscular junction2023

    • 著者名/発表者名
      Farshadyeganeh Paniz、Nazim Mohammad、Zhang Ruchen、Ohkawara Bisei、Nakajima Kazuki、Rahman Mohammad Alinoor、Nasrin Farhana、Ito Mikako、Takeda Jun-ichi、Ohe Kenji、Miyasaka Yuki、Ohno Tamio、Masuda Akio、Ohno Kinji
    • 雑誌名

      iScience

      巻: 26 号: 10 ページ: 107746-107746

    • DOI

      10.1016/j.isci.2023.107746

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Extremely low-frequency electromagnetic field induces acetylation of heat shock proteins and enhances protein folding2023

    • 著者名/発表者名
      Huang Zhizhou、Ito Mikako、Zhang Shaochuan、Toda Takuro、Takeda Jun-ichi、Ogi Tomoo、Ohno Kinji
    • 雑誌名

      Ecotoxicology and Environmental Safety

      巻: 264 ページ: 115482-115482

    • DOI

      10.1016/j.ecoenv.2023.115482

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Neural Isoforms of Agrin Are Generated by Reduced PTBP1-RNA Interaction Network Spanning the Neuron-Specific Splicing Regions in AGRN2023

    • 著者名/発表者名
      Bushra Samira、Lin Ying-Ni、Joudaki Atefeh、Ito Mikako、Ohkawara Bisei、Ohno Kinji、Masuda Akio
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 24 号: 8 ページ: 7420-7420

    • DOI

      10.3390/ijms24087420

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Fusobacterium infection facilitates the development of endometriosis through the phenotypic transition of endometrial fibroblasts.2023

    • 著者名/発表者名
      Muraoka Ayako、Suzuki Miho、Hamaguchi Tomonari、Watanabe Shinya、Iijima Kenta、Murofushi Yoshiteru、Shinjo Keiko、Osuka Satoko、Hariyama Yumi、Ito Mikako、Ohno Kinji、Kiyono Tohru、Kyo Satoru、Iwase Akira、Kikkawa Fumitaka、Kajiyama Hiroaki、Kondo Yutaka.
    • 雑誌名

      Science Translational Medicine

      巻: 15 号: 700 ページ: 700-700

    • DOI

      10.1126/scitranslmed.add1531

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A mutation in DOK7 in congenital myasthenic syndrome forms aggresome in cultured cells, and reduces DOK7 expression and MuSK phosphorylation in patient-derived iPS cells2022

    • 著者名/発表者名
      Zhang Shaochuan、Ohkawara Bisei、Ito Mikako、Huang Zhizhou、Zhao Fei、Nakata Tomohiko、Takeuchi Tomoya、Sakurai Hidetoshi、Komaki Hirofumi、Kamon Masayoshi、Araki Toshiyuki、Ohno Kinji
    • 雑誌名

      Human Molecular Genetics

      巻: 32 号: 9 ページ: 1511-1523

    • DOI

      10.1093/hmg/ddac306

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書 2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Effects of Pesticide Intake on Gut Microbiota and Metabolites in Healthy Adults2022

    • 著者名/発表者名
      Ueyama Jun、Hayashi Mai、Hirayama Masaaki、Nishiwaki Hiroshi、Ito Mikako、Saito Isao、Tsuboi Yoshio、Isobe Tomohiko、Ohno Kinji
    • 雑誌名

      International Journal of Environmental Research and Public Health

      巻: 20 号: 1 ページ: 213-213

    • DOI

      10.3390/ijerph20010213

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Short chain fatty acids-producing and mucin-degrading intestinal bacteria predict the progression of early Parkinson’s disease2022

    • 著者名/発表者名
      Nishiwaki Hiroshi、Ito Mikako、Hamaguchi Tomonari、Maeda Tetsuya、Kashihara Kenichi、Tsuboi Yoshio、Ueyama Jun、Yoshida Takumi、Hanada Hiroyuki、Takeuchi Ichiro、Katsuno Masahisa、Hirayama Masaaki、Ohno Kinji
    • 雑誌名

      npj Parkinson's Disease

      巻: 8 号: 1 ページ: 65-65

    • DOI

      10.1038/s41531-022-00328-5

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Gut microbiota in dementia with Lewy bodies2022

    • 著者名/発表者名
      Nishiwaki Hiroshi、Ueyama Jun、Kashihara Kenichi、Ito Mikako、Hamaguchi Tomonari、Maeda Tetsuya、Tsuboi Yoshio、Katsuno Masahisa、Hirayama Masaaki、Ohno Kinji
    • 雑誌名

      npj Parkinson's Disease

      巻: 8 号: 1 ページ: 169-169

    • DOI

      10.1038/s41531-022-00428-2

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Examination of Abnormal Alpha-synuclein Aggregates in the Enteric Neural Plexus in Patients with Ulcerative Colitis2022

    • 著者名/発表者名
      Gibo Noriaki、Hamaguchi Tomonari、Miki Yasuo、Yamamura Takeshi、Nakaguro Masato、Ito Mikako、Nakamuara Masanao、Kawashima Hiroki、Hirayama Masaaki、Hirooka Yoshiki、Wakabayashi Koichi、Ohno Kinji
    • 雑誌名

      Journal of Gastrointestinal and Liver Diseases

      巻: 31 号: 3 ページ: 290-300

    • DOI

      10.15403/jgld-4313

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Extremely low-frequency pulses of faint magnetic field induce mitophagy to rejuvenate mitochondria2022

    • 著者名/発表者名
      Toda Takuro、Ito Mikako、Takeda Jun-ichi、Masuda Akio、Mino Hiroyuki、Hattori Nobutaka、Mohri Kaneo、Ohno Kinji
    • 雑誌名

      Communications Biology

      巻: 5 号: 1 ページ: 453-453

    • DOI

      10.1038/s42003-022-03389-7

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Molecular Hydrogen Enhances Proliferation of Cancer Cells That Exhibit Potent Mitochondrial Unfolded Protein Response2022

    • 著者名/発表者名
      Hasegawa Tomoya、Ito Mikako、Hasegawa Satoru、Teranishi Masaki、Takeda Koki、Negishi Shuto、Nishiwaki Hiroshi、Takeda Jun-ichi、LeBaron Tyler W.、Ohno Kinji
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 23 号: 5 ページ: 2888-2888

    • DOI

      10.3390/ijms23052888

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書 2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Altered gut microbiota in Parkinson's disease patients with motor complications2022

    • 著者名/発表者名
      Takahashi Kai、Nishiwaki Hiroshi、Ito Mikako、Iwaoka Kazuhiro、Takahashi Kenta、Suzuki Yoshio、Taguchi Keita、Yamahara Kanako、Tsuboi Yoshio、Kashihara Kenichi、Hirayama Masaaki、Ohno Kinji、Maeda Tetsuya
    • 雑誌名

      Parkinsonism & Related Disorders

      巻: 95 ページ: 11-17

    • DOI

      10.1016/j.parkreldis.2021.12.012

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Enhancement of ethanol production and cell growth in budding yeast by direct irradiation of low-temperature plasma2021

    • 著者名/発表者名
      Tanaka Hiromasa、Matsumura Shogo、Ishikawa Kenji、Hashizume Hiroshi、Ito Masafumi、Nakamura Kae、Kajiyama Hiroaki、Kikkawa Fumitaka、Ito Mikako、Ohno Kinji、Okazaki Yasumasa、Toyokuni Shinya、Mizuno Masaaki、Hori Masaru
    • 雑誌名

      Japanese Journal of Applied Physics

      巻: 61 号: SA ページ: SA1007-SA1007

    • DOI

      10.35848/1347-4065/ac2037

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Plasma‐activated Ringer's lactate solution inhibits the cellular respiratory system in HeLa cells2021

    • 著者名/発表者名
      Tanaka Hiromasa、Maeda Shogo、Nakamura Kae、Hashizume Hiroshi、Ishikawa Kenji、Ito Mikako、Ohno Kinji、Mizuno Masaaki、Motooka Yashiro、Okazaki Yasumasa、Toyokuni Shinya、Kajiyama Hiroaki、Kikkawa Fumitaka、Hori Masaru
    • 雑誌名

      Plasma Processes and Polymers

      巻: 18 号: 10 ページ: 2100056-2100056

    • DOI

      10.1002/ppap.202100056

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Regulated splicing of large exons is linked to phase‐separation of vertebrate transcription factors2021

    • 著者名/発表者名
      Kawachi Toshihiko、Masuda Akio、Yamashita Yoshihiro、Takeda Jun‐ichi、Ohkawara Bisei、Ito Mikako、Ohno Kinji
    • 雑誌名

      The EMBO Journal

      巻: 40 号: 22

    • DOI

      10.15252/embj.2020107485

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Intestinal Collinsella may mitigate infection and exacerbation of COVID-19 by producing ursodeoxycholate2021

    • 著者名/発表者名
      Hirayama Masaaki、Nishiwaki Hiroshi、Hamaguchi Tomonari、Ito Mikako、Ueyama Jun、Maeda Tetsuya、Kashihara Kenichi、Tsuboi Yoshio、Ohno Kinji
    • 雑誌名

      PLOS ONE

      巻: 16 号: 11 ページ: 0260451-0260451

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0260451

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Short-Chain Fatty Acid-Producing Gut Microbiota Is Decreased in Parkinson’s Disease but Not in Rapid-Eye-Movement Sleep Behavior Disorder2020

    • 著者名/発表者名
      Nishiwaki Hiroshi、Hamaguchi Tomonari、Ito Mikako、Ishida Tomohiro、Maeda Tetsuya、Kashihara Kenichi、Tsuboi Yoshio、Ueyama Jun、Shimamura Teppei、Mori Hiroshi、Kurokawa Ken、Katsuno Masahisa、Hirayama Masaaki、Ohno Kinji
    • 雑誌名

      mSystems

      巻: 5 号: 6

    • DOI

      10.1128/msystems.00797-20

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Identification of Qk as a Glial Precursor Cell Marker that Governs the Fate Specification of Neural Stem Cells to a Glial Cell Lineage2020

    • 著者名/発表者名
      Takeuchi Akihide、Takahashi Yuji、Iida Kei、Hosokawa Motoyasu、Irie Koichiro、Ito Mikako、Brown J.B.、Ohno Kinji、Nakashima Kinichi、Hagiwara Masatoshi
    • 雑誌名

      Stem Cell Reports

      巻: 15 号: 4 ページ: 883-897

    • DOI

      10.1016/j.stemcr.2020.08.010

    • NAID

      120006888017

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Gene Expression Profile at the Motor Endplate of the Neuromuscular Junction of Fast-Twitch Muscle2020

    • 著者名/発表者名
      Huang Kun、Li Jin、Ito Mikako、Takeda Jun-Ichi、Ohkawara Bisei、Ogi Tomoo、Masuda Akio、Ohno Kinji
    • 雑誌名

      Frontiers in Molecular Neuroscience

      巻: 13 ページ: 154-154

    • DOI

      10.3389/fnmol.2020.00154

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Zonisamide ameliorates neuropathic pain partly by suppressing microglial activation in the spinal cord in a mouse model2020

    • 著者名/発表者名
      Koshimizu Hiroyuki、Ohkawara Bisei、Nakashima Hiroaki、Ota Kyotaro、Kanbara Shunsuke、Inoue Taro、Tomita Hiroyuki、Sayo Akira、Kiryu-Seo Sumiko、Konishi Hiroyuki、Ito Mikako、Masuda Akio、Ishiguro Naoki、Imagama Shiro、Kiyama Hiroshi、Ohno Kinji
    • 雑誌名

      Life Sciences

      巻: 263 ページ: 118577-118577

    • DOI

      10.1016/j.lfs.2020.118577

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Meta‐Analysis of Gut Dysbiosis in Parkinson's Disease2020

    • 著者名/発表者名
      Nishiwaki Hiroshi、Ito Mikako、Ishida Tomohiro、Hamaguchi Tomonari、Maeda Tetsuya、Kashihara Kenichi、Tsuboi Yoshio、Ueyama Jun、Shimamura Teppei、Mori Hiroshi、Kurokawa Ken、Katsuno Masahisa、Hirayama Masaaki、Ohno Kinji
    • 雑誌名

      Movement Disorders

      巻: 35 号: 9 ページ: 1626-1635

    • DOI

      10.1002/mds.28119

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] tRIP-seq Reveals Repression of Premature Polyadenylation by Co-Transcriptional FUS-U1 snRNP Assembly2020

    • 著者名/発表者名
      Akio Masuda, Toshihiko Kawachi, Jun-Ichi Takeda, Bisei Ohkawara, Mikako Ito, Kinji Ohno
    • 雑誌名

      EMBO Rep.

      巻: - 号: 5

    • DOI

      10.15252/embr.201949890

    • NAID

      120006884959

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 分子状水素はSirt3を増加させミトコンドリア機能を向上させる2022

    • 著者名/発表者名
      伊藤美佳子,大野欽司
    • 学会等名
      第11 回分子状水素医学生物学会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 超微弱パルス磁場はマイトファジーを誘導しミトコンドリアを活性化する2022

    • 著者名/発表者名
      伊藤 美佳子, 戸田 拓郎, 三野 広幸, 毛利 佳年雄, 大野 欽司
    • 学会等名
      第95回 日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 速筋の神経筋接合部終板における網羅的遺伝子発現解析2021

    • 著者名/発表者名
      伊藤美佳子、Kun Huang、大野欽司
    • 学会等名
      第7回日本筋学会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [備考] 名古屋大学大学院医学系研究科 神経遺伝情報学

    • URL

      https://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical_J/laboratory/basic-med/advanced-med/neurogenetics/

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [産業財産権] 磁場発生装置および磁場照射方法2021

    • 発明者名
      大野 欽司
    • 権利者名
      東海国立大学機構
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2021
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 外国

URL: 

公開日: 2020-04-28   更新日: 2025-01-30  

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