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オプトジェネティクスを用いた神経血管連関における微小血流調節機序と虚血時の反応性

研究課題

研究課題/領域番号 20K06929
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分46030:神経機能学関連
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

冨田 裕  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師(非常勤) (60276251)

研究分担者 畝川 美悠紀  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 研究員 (10548481)
伊澤 良兼  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (90468471)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
キーワード光遺伝学 / 脳微小循環 / アストロサイト / ペリサイト / 脳微小塞栓 / オプトジェネティクス / Neurovascular unit / 脳虚血 / 神経科学
研究開始時の研究の概要

オプトジェネティクスを利用してNVUを構成する特定の細胞種にChR2を発現させたマウスを用い、レーザースペックル血流計や二光子顕微鏡を用いて特定の細胞種ごとに刺激した際の血管挙動の解析、薬理学的手法を組み合わせることによって各細胞の役割や微小血流調節に関わるメカニズムをin vivo で検証する。さらに、中大脳動脈閉塞術を施行した脳梗塞モデル、総頸動脈にマイクロコイルを装着することによる慢性低灌流モデルなどを組み合わせ、独自の微小脳血流定量解析法(KEIO-IS1、KEIO-IS2)を用いて、病態下での特定の細胞間相互作用による脳血流調節機序を詳細に明らかにし、将来の脳疾患治療へと結びつける。

研究成果の概要

特定の細胞種のみに光感受性膜蛋白チャネルロドプシン2 (ChR2)を発現した遺伝子改変マウスを用いて、ニューロン、アストロサイト、血管平滑筋、ペリサイトの脳微小循環調節における役割を解析した。アストロサイトあるいはニューロンを光刺激すると強度依存的に血流増加反応を示し、薬理学的検証から、アストロサイトとニューロンは異なる機序で血管口径調節を司ることが明らかになった。さらに、血管平滑筋とペリサイトにChR2を発現したマウスを用いた実験から、ペリサイト自身が血管収縮作用を持つことが明らかになり、局所的な血管収縮によって微小血管レベルにおける一過性血流停止(微小塞栓の形成)が静脈側で観察された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

脳内では神経・グリア細胞・血管は NVUを形成し、相互に連絡を取り合っている。オプトジェネティクスを用いて特定の細胞種だけに非侵襲的に刺激を加えてin vivoで多角的に解析することによって微小血流調節機序を詳細に検証することが可能になった。本研究では健康な動物を用いているが、脳虚血に伴う脳血管障害、認知症モデルを作製し、同様な検証を行うことによって病態下における細胞種に特化した詳細な機序、光刺激によって特定の細胞種活性化の関与の検証など、幅広い分野での応用が期待される。

報告書

(5件)
  • 2023 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 研究成果

    (36件)

すべて 2024 2023 2022 2021 2020

すべて 雑誌論文 (13件) (うち国際共著 6件、 査読あり 13件、 オープンアクセス 11件) 学会発表 (23件) (うち国際学会 5件、 招待講演 2件)

  • [雑誌論文] Striatal blood flow changes by middle cerebral artery occlusion and its effect on neurological deficits in mice.2024

    • 著者名/発表者名
      Unekawa M., Tsukada N., Takizawa T., Tomita Y., Nakahara J., Izawa Y.
    • 雑誌名

      Microcirculation

      巻: - 号: 6

    • DOI

      10.1111/micc.12861

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Acceleration of the Development of Microcirculation Embolism in the Brain due to Capillary Narrowing2023

    • 著者名/発表者名
      Murata Juri、Unekawa Miyuki、Kudo Yuya、Kotani Maho、Kanno Iwao、Izawa Yoshikane、Tomita Yutaka、Tanaka Kenji F.、Nakahara Jin、Masamoto Kazuto
    • 雑誌名

      Stroke

      巻: 54 号: 8 ページ: 2135-2144

    • DOI

      10.1161/strokeaha.122.042416

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Selective dysfunction of fast-spiking inhibitory interneurons and disruption of perineuronal nets in a tauopathy mouse model.2023

    • 著者名/発表者名
      Kudo T, Takuwa H, Takahashi M, Urushihata T, Shimojo M, Sampei K, Yamanaka M, Tomita Y, Sahara N, Suhara T, Higuchi M
    • 雑誌名

      iScience

      巻: 26 号: 4 ページ: 106342-106342

    • DOI

      10.1016/j.isci.2023.106342

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Close association between spreading depolarization and development of infarction under experimental ischemia in anesthetized male mice.2022

    • 著者名/発表者名
      Unekawa M, Tomita Y, Masamoto K, Kanno I, Nakahara J, Izawa Y
    • 雑誌名

      Brain Res

      巻: 1792 ページ: 148023-148023

    • DOI

      10.1016/j.brainres.2022.148023

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] MRS-measured glutamate versus GABA reflects excitatory versus inhibitory neural activities in awake mice2021

    • 著者名/発表者名
      Takado Yuhei、Takuwa Hiroyuki、Sampei Kazuaki、Urushihata Takuya、Takahashi Manami、Shimojo Masafumi、Uchida Shoko、Nitta Nobuhiro、Shibata Sayaka、Nagashima Keisuke、Ochi Yoshihiro、Ono Maiko、Maeda Jun、Tomita Yutaka、Sahara Naruhiko、Near Jamie、Aoki Ichio、Shibata Kazuhisa、Higuchi Makoto
    • 雑誌名

      Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism

      巻: 42 号: 1 ページ: 197-212

    • DOI

      10.1177/0271678x211045449

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Time Series Tracking of Cerebral Microvascular Adaptation to Hypoxia and Hyperoxia Imaged with Repeated In Vivo Two-Photon Microscopy.2021

    • 著者名/発表者名
      Sugashi T., Niizawa T., Suzuki H., Takuwa H., Unekawa M., Tomita Y., Kanno I., Masamoto K.
    • 雑誌名

      Adv. Exp. Med. Biol.

      巻: 1269 ページ: 323-327

    • DOI

      10.1007/978-3-030-48238-1_51

    • ISBN
      9783030482367, 9783030482381
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] A genetically targeted reporter for PET imaging of deep neuronal circuits in mammalian brains2021

    • 著者名/発表者名
      Shimojo M、Ono M、Takuwa H、Mimura K、Nagai Y、Fujinaga M、Kikuchi T、Okada M、Seki C、Tokunaga M、Maeda J、Takado Y、Takahashi M、Minamihisamatsu T、Zhang M‐R、Tomita Y、Suzuki N、Maximov A、Suhara T、Minamimoto T、Sahara N、Higuchi M
    • 雑誌名

      The EMBO Journal

      巻: 40 号: 22

    • DOI

      10.15252/embj.2021107757

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] A first-in-human study of 11C-MTP38, a novel PET ligand for phosphodiesterase 72021

    • 著者名/発表者名
      Kubota Manabu、Seki Chie、Kimura Yasuyuki、Takahata Keisuke、Shimada Hitoshi、Takado Yuhei、Matsuoka Kiwamu、Tagai Kenji、Sano Yasunori、Yamamoto Yasuharu、Okada Maki、Kikuchi Tatsuya、Ichise Masanori、Kawamura Kazunori、Zhang Ming-Rong、Higuchi Makoto
    • 雑誌名

      European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging

      巻: 41 号: 11 ページ: 2928-2943

    • DOI

      10.1177/0271678x211004150

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Optical manipulation of local cerebral blood flow in the deep brain of freely moving mice2021

    • 著者名/発表者名
      Abe Yoshifumi、Kwon Soojin、Oishi Mitsuhiro、Unekawa Miyuki、Takata Norio、Seki Fumiko、Koyama Ryuta、Abe Manabu、Sakimura Kenji、Masamoto Kazuto、Tomita Yutaka、Okano Hideyuki、Mushiake Hajime、Tanaka Kenji F.
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: 36 号: 4 ページ: 109427-109427

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2021.109427

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Differential pial and penetrating arterial responses examined by optogenetic activation of astrocytes and neurons2021

    • 著者名/発表者名
      Hatakeyama N., Unekawa M., Tomita Y. Suzuki N. Nakahara J. Takuwa H., Kanno I., Matsui K., Tanaka K.F., Masamoto K.
    • 雑誌名

      J Cereb Blood Flo Metab

      巻: - 号: 10 ページ: 2676-2689

    • DOI

      10.1177/0271678x211010355

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] High-Contrast In Vivo Imaging of Tau Pathologies in Alzheimer’s and Non-Alzheimer’s Disease Tauopathies2021

    • 著者名/発表者名
      Tagai K, Ono M, Kubota M, Kitamura S, Takahata K, Seki C, Takado Y, Shinotoh H, Sano Y, Yamamoto Y, Matsuoka K, Takuwa H, Shimojo M, (24人省略), Shimada H.
    • 雑誌名

      Neuron

      巻: 109 号: 1 ページ: 42-58

    • DOI

      10.1016/j.neuron.2020.09.042

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Characteristics of cortical spreading depression and c-Fos expression in transgenic mice having a mutation associated with familial hemiplegic migraine 22020

    • 著者名/発表者名
      Tang Chunhua、Unekawa Miyuki、Shibata Mamoru、Tomita Yutaka、Izawa Yoshikane、Sugimoto Hiroki、Ikeda Keiko、Kawakami Kiyoshi、Suzuki Norihiro、Nakahara Jin
    • 雑誌名

      Cephalalgia

      巻: 40 号: 11 ページ: 1177-1190

    • DOI

      10.1177/0333102420929028

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Deschloroclozapine, a potent and selective chemogenetic actuator enables rapid neuronal and behavioral modulations in mice and monkeys2020

    • 著者名/発表者名
      Nagai Yuji, Miyakawa Naohisa et al.
    • 雑誌名

      Nature Neuroscience

      巻: 23 号: 9 ページ: 1157-1167

    • DOI

      10.1038/s41593-020-0661-3

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] Hemodynamics and infarct formation at the striatum and cerebral cortex in stroke model mice.2023

    • 著者名/発表者名
      Unekawa M., Tsukada N., Takizawa T., Tomita Y., Nakahara J., Izawa Y.
    • 学会等名
      31st International Symposium on Cerebral Blood Flow and Metabolism
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Quantitative characterization of the microglial response to chronic hypoxia in the mouse cortex.2023

    • 著者名/発表者名
      Kudo Y., Sugashi T., Yuki H., Soga N., Unekawa M., Tomita Y., Izawa Y., Nakahara J., Kanno I., Masamoto K.
    • 学会等名
      31st International Symposium on Cerebral Blood Flow and Metabolism
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] ミクログリアの個性を示す画像化手法の提案:生体二光子顕微鏡による検討2023

    • 著者名/発表者名
      工藤雄也, 須貸琢磨, 結城浩弥, 曽我直人, 畝川美悠紀, 冨田裕, 伊澤良兼, 中原仁, 菅野巖, 正本和人.
    • 学会等名
      第66回日本脳循環代謝学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Development of the pericytes-specific optogenic tool.2023

    • 著者名/発表者名
      Iba C, Abe Y, Unekawa M, Tomita Y, Tanaka KF
    • 学会等名
      US-Japan Joint Workshop on the Neurovascular Unit 2023
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Capillary constriction enhances microcirculation embolism in the mouse cortex.2023

    • 著者名/発表者名
      Kudo Y, Murata J, Unekawa M, Kanno I, Izawa Y, Tomita Y, Tanaka KF, Nakahara J, Masamoto K
    • 学会等名
      US-Japan Joint Workshop on the Neurovascular Unit 2023
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Hemodynamics and infarct formation at the striatum and cerebral cortex by transient occlusion of middle cerebral artery in mice.2023

    • 著者名/発表者名
      Unekawa M, Takizawa T, Tomita Y, Nakahara J, Izawa Y
    • 学会等名
      第48回日本微小循環学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 塞栓糸を用いた中大脳動脈一過性閉塞術による大脳皮質および線条体の血流変化と虚血・梗塞巣の形成2023

    • 著者名/発表者名
      畝川美悠紀, 塚田直己, 滝沢翼, 冨田裕, 中原仁, 伊澤良兼
    • 学会等名
      第48回日本脳卒中会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 塞栓糸を用いた中大脳動脈一過性閉塞術による大脳皮質および線条体の血流動態と梗塞形成2022

    • 著者名/発表者名
      畝川美悠紀, 塚田直己, 滝沢翼, 冨田裕, 中原仁, 伊澤良兼
    • 学会等名
      第65回日本脳循環代謝学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 脳微小血管の収縮による微小塞栓の形成2022

    • 著者名/発表者名
      工藤雄也, 村田樹里, 小谷真穂, 畝川美悠紀, 伊澤良兼, 菅野巖, 冨田裕, 田中謙二, 中原仁, 正本和人
    • 学会等名
      第65回日本脳循環代謝学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Increased miroembolism caused by capillary constriction in the brain.2022

    • 著者名/発表者名
      Kotani M, Murata J, Unekawa M, Kanno I, Tomita Y, Tanaka KF, Nakahara J, Masamoto K
    • 学会等名
      9th World Congress of Biomechanics
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Vasoconstriction and hypoperfusion induced by photoactivation of the ChR2-expressing vascular cells.2021

    • 著者名/発表者名
      冨田裕, 村田樹里, 畠山菜緒, 畝川美悠紀, 伊澤良兼, 菅野巌, 田中謙二, 正本和人, 中原仁
    • 学会等名
      第62回日本神経学会学術大会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] オプトジェネティクスを用いた脳微小血管の操作2021

    • 著者名/発表者名
      小谷真穂, 村田樹里, 大石光洋, 畠山菜緒, 畝川美悠紀, 伊澤良兼, 菅野巖, 冨田裕, 田中謙二, 中原仁, 正本和人
    • 学会等名
      第25回酸素ダイナミクス研究会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] マウス大脳皮質におけるミクログリアの長期観察と低酸素暴露への適応2021

    • 著者名/発表者名
      須貸拓馬, 結城浩弥, 畝川美悠紀, 冨田裕, 菅野巖, 中原仁, 正本和人
    • 学会等名
      第25回酸素ダイナミクス研究会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] 生体脳イメージングを用いたタウ凝集体を有する神経細胞の脳外排出メカニ ズムの実証2021

    • 著者名/発表者名
      高橋真奈美, 田桑弘之, 漆畑拓弥, 下條雅文, 折原あすみ, 小野麻衣子, 高堂祐平, 冨田裕, 佐原成彦, 須原哲也, 樋口真人
    • 学会等名
      第64回日本脳循環代謝学会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] Imaging of Cerebral Microcirculation and Expectations for Biomedical Engineering2021

    • 著者名/発表者名
      Tomita Y., Unekawa M., Izawa Y., Masamoto K., Kanno I., Nakahara J.
    • 学会等名
      第46回日本微小循環学会総会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Manipulation of cerebral microcirculation flow via photo-stimulation to vascular mural cells with optogenetics.2021

    • 著者名/発表者名
      Murata J., Oishi M., Unekawa M., Kanno I., Tomita Y., Tanaka K., Nakahara J., Masamoto K.
    • 学会等名
      第46回日本微小循環学会総会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 光を用いた脳微小循環動態のイメージングと操作2021

    • 著者名/発表者名
      正本和人, 村田樹里, 畝川美悠紀, 冨田裕, 菅野巖.
    • 学会等名
      第37回スパズム・シンポジウム
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Imaging of water kinetics during cytotoxic edema using indirect MRI with O17-labeled water.2021

    • 著者名/発表者名
      Ishikawa T., Hoshino Y., Kameda H., Komaki Y., Unekawa M., Tomita Y., Nakahara J., Kudo K., Yasui M.
    • 学会等名
      第94回日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] Analysis of red blood cell velocity in intraparenchymal capillaries and arterial diameter in mice.2020

    • 著者名/発表者名
      冨田裕, 畝川美悠紀, 伊澤良兼, 正本和人, 菅野巌, 中原仁.
    • 学会等名
      第61回日本神経学会学術大会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] アクアポリン4は水中毒によるparavascular spaceの閉塞と脳神経活動の低下を促進する2020

    • 著者名/発表者名
      石川智愛, 畝川美悠紀, 冨田裕, 中原仁, 安井正人.
    • 学会等名
      第93回日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 生体脳イメージングによる病原性蛋白質の脳外排出メカニズムの解明2020

    • 著者名/発表者名
      高橋真奈美, 田桑弘之, 漆畑拓弥, 下條雅文, 冨田裕, 中原仁, 佐原成彦, 樋口真人.
    • 学会等名
      第63回日本脳循環代謝学会学術集会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] Dynamic response of arterial diameter and red blood cell velocity in capillaries associated with cortical spreading depolarization/depression2020

    • 著者名/発表者名
      Tang C., Unekawa M., Tomita Y., Masamoto K., Kanno I., Nakahara J.
    • 学会等名
      第45回日本微小循環学会総会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] Optogenetic manipulation of cerebral microcirculation by transcranial photostimulation to the channelrhodopsin-2 expressing mouse brains.2020

    • 著者名/発表者名
      Murata J., Unekawa M., Kanno I., Tomita Y., Tanaka K., Nakahara J., Masamoto K.
    • 学会等名
      第45回日本微小循環学会総会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書

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公開日: 2020-04-28   更新日: 2025-01-30  

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