| 研究課題/領域番号 |
20K06958
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47010:薬系化学および創薬科学関連
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| 研究機関 | 国立医薬品食品衛生研究所 |
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研究代表者 |
三澤 隆史 国立医薬品食品衛生研究所, 有機化学部, 室長 (40709820)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | ヘリカルテンプレート / タンパク質間相互作用 / 構造活性相関 / 非天然アミノ酸 / ビタミンD受容体 / ヘリカル構造 / タンパク質間相互作用阻害剤 / 酵素耐性 / ペプチド / post-modification / クリックケミストリー |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究ではより短い配列で十分なヘリカル構造誘導活性を示す新たなヘリカルプロモータペプチドの開発を目指す。さらに、合成したヘリカルプロモータ配列を生理活性ペプチド(細胞膜透過性ペプチドやタンパク質間相互作用阻害ペプチド)に連結させることで、ヘリカル構造を誘導すること、さらには生理機能の向上に寄与することを示し、ヘリカルプロモータの一般性・有用性を示すことを目指す。
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| 研究実績の概要 |
申請者は不安定な二次構造を形成するペプチドに対し、α,α-ジ置換アミノ酸を導入することでヘリカル構造の形成を誘導できることを報告している。その中で代表的なジ置換アミノ酸であるAibとLeuからなる短鎖ペプチド(1: H-(Leu-Leu-Aib)n-OH) が安定なヘリカル構造を形成することを見出している。申請者は上記のヘリカルペプチドのヘリカル構造誘導効果に着目し、ランダム構造を形成するオリゴアルギニン(Rn)に対しペプチド1を連結したBlockペプチド（βAla-(Leu-Leu-Aib)n-(Gly)3-(Arg)9-NH2）をデザイン・合成し、その二次構造および細胞膜透過性について評価を行った。その結果、Blockペプチドは安定なヘリカル構造を形成し、高い細胞膜透過性を示すことが明らかになった上記の先行研究では、ノナアルギニン(R9)に対しヘリカル構造を形成すさせるためには、ヘリカルプロモータ配列を３回繰り返す必要があることが明らかになっている。そのため、ペプチド分子全体としてサイズが大きくなり、かつ疎水性が増大するため水溶性に乏しいなどの物性面での改善が求められる。そこで、本研究ではより短い配列で十分なヘリカル構造誘導活性を示す新たなヘリカルプロモータペプチドの開発を目指した。その中で、ヘリカルテンプレートの長さや導入アミノ酸がヘリカル構造誘導作用に与える影響について検討した。また、dAA以外にもβアミノ酸などその他のアミノ酸等を導入したペプチド等も同様に合成し、活性評価を行い最適化やヘリカル構造形成条件等を明らかにした。また、ペプチドの生理活性ペプチドへの応用を志向して、たんぱく質間相互作用阻害剤の開発にも成功した。
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