| 研究課題/領域番号 |
20K06994
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47020:薬系分析および物理化学関連
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| 研究機関 | 第一薬科大学 |
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研究代表者 |
安川 圭司 第一薬科大学, 薬学部, 教授 (80372738)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | 亜硫酸由来ラジカル / 潰瘍性大腸炎 / 亜硫酸オキシダーゼ / ニトロキシルラジカル / 硫黄 / 亜硫酸ラジカル |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では、ヒト潰瘍性大腸炎と類似の症状を呈するデキストラン硫酸ナトリウム(DSS)誘発大腸炎において産生する亜硫酸由来ラジカルの産生機序と標的分子、炎症誘発機構を明確にし、亜硫酸由来ラジカル画像化技術を確立し、治療標的に対する候補薬の治療効果評価法を構築することで、亜硫酸由来ラジカルを基軸とした、潰瘍性大腸炎治療戦略の構築を目指す。本研究により亜硫酸由来ラジカルやその産生源を標的とする創薬研究へと展開し、既存薬とは異なる機序に基づく潰瘍性大腸炎の治療法・治療薬を創出し、医療費削減効果が期待できる。
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| 研究実績の概要 |
潰瘍性大腸炎は炎症性腸疾患であり発症機序が未だ不明である。これまでにデキストラン硫酸ナトリウム(DSS)誘発大腸炎マウスの発症初期において硫酸塩、亜硫酸塩及び高反応性を有する亜硫酸ラジカルの産生が亢進していることを明らかにしてきた。また、雄性4週齢ICRマウスをMo欠乏食で飼育し200ppm Na2WO4水溶液を3週間自由飲水させることで、生体内で亜硫酸塩を硫酸塩に代謝する亜硫酸オキシダーゼ(SOX)の活性を枯渇させたSOX欠損マウスを作成して検討を行ったところ、SOX欠損DSS投与群は通常のDSS投与群と比較してDAIスコアが有意に増加し、大腸長も減少傾向を示すこと、亜硫酸オキシダーゼ欠損3%DSS投与群は通常の3%DSS投与群と比較して大腸組織における硫酸塩と亜硫酸ラジカル産生が増加することを示した。一方、DSS飲水の有無やDSS飲水日数により亜硫酸オキシダーゼ活性の統計学的有意な変動は認められないことも確認した。
以上からDSS誘発大腸炎マウスの発症初期から亜硫酸由来ラジカルの連鎖反応が進行し、大腸組織が傷害されていると考えられた。
そこで、亜硫酸ラジカルの消去はDSS誘発大腸炎の軽減に有用であると考えられることから、ESR/スピントラップ法を用いて種々の化合物の亜硫酸ラジカル捕捉作用を検討した。その結果、一部のチオール化合物を含む化合物は、スピントラップ剤DMPOの亜硫酸ラジカル付加体形成を用量依存的に抑制し、亜硫酸ラジカル捕捉作用が認められた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
研究遂行に想定以上に時間を要し、昨年度内に完遂できなかったため。
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| 今後の研究の推進方策 |
亜硫酸ラジカルの産生機序について追加検討し、データを取りまとめて論文化を進めると共に、亜硫酸由来ラジカルを標的とした候補薬の治療効果評価に向けた検討を進める。
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