| 研究課題/領域番号 |
20K07013
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47030:薬系衛生および生物化学関連
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| 研究機関 | 金沢大学 |
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研究代表者 |
中野 正隆 金沢大学, 薬学系, 助教 (00816225)
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| 研究期間 (年度) |
2022-11-15 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 薬物代謝 / 転写後修飾 / m6A修飾 / 転写後制御 / RNA修飾 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
アデノシン6位メチル化 (m6A修飾) が、ヒト肝における薬物代謝酵素シトクロムP450の発現の個人差にどの程度寄与しているか明らかにするために、シトクロムP450の発現量がヒト肝細胞に近い細胞株であるHepaRG細胞中のm6A関連遺伝子の発現をsiRNAの導入によってノックダウンし、シトクロムP450 各分子種のmRNAとタンパク質発現量を評価する。
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| 研究実績の概要 |
医薬品による薬効や副作用の個人差は、医薬品成分の血中濃度や反応性代謝物生成など、薬物動態の違いに起因する場合が多い。特に、肝臓に発現するシトクロムP450 (P450, CYP) やUDP-グルクロン酸転移酵素 (UGT)、加水分解酵素などの薬物代謝酵素の活性や発現量の差が薬物動態に与える影響が大きいことが知られている。薬物代謝酵素の発現制御に関して、従来の研究では転写制御に焦点が当てられてきた。しかし、P450分子種の中には複数の個人肝検体におけるmRNAとタンパク質発現量の間に相関が認められないものもあり、転写後調節もまた重要な発現制御機構と考えられるが、薬物動態制御におけるその機能的意義は十分に解明されていない。本研究では、RNA上において頻繁に認められる塩基修飾であるアデノシン6位メチル化 (m6A修飾) が、ヒト肝におけるP450の発現の個人差にどの程度寄与しているか明らかにすることを目的とした。ヒト肝由来細胞において、m6A修飾関連酵素をノックダウンすることでヒトにおける主要薬物代謝酵素であるCYP1A1、CYP2B6、CES2の発現変動が認められた。またCES2は薬物代謝に加えて脂質代謝も担うことが知られており、m6A修飾により肝脂質蓄積が促進されることが示された。以上の結果より、m6A修飾がこれらの薬物代謝酵素の発現を負に制御することが示され、ヒトにおける薬物代謝能の個人差をもたらす新たな要因としてm6A修飾の重要性を初めて明らかにすることが出来た。
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