アレルギー疾患の病態形成に関与する常在細菌と自然免疫細胞応答の解析

• 研究課題/領域番号: 20K07017
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47030:薬系衛生および生物化学関連
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 肥田 重明 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(薬学), 教授 (10345762)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: アレルギー / サイトカイン / 細菌 / 炎症 / 常在細菌 / シグナル伝達 / 環境因子 / 自然免疫 / 免疫

研究開始時の研究の概要

植物や食品由来のアレルゲンや環境化学物質に加えて、微生物由来の種々の因子と免疫活性化機構の解析は、ガンやアレルギー、肺炎などの関連する慢性炎症の解析は慢性疾患の発症や悪化に関与していると考えられる。本研究課題ではアレルギー疾患を中心に慢性炎症に関連する化学物質や微生物由来分子とその受容体を同定すること、および慢性炎症に関連する免疫細胞の活性化制御機構について明らかにする。これまで不明であったアレルギー性疾患などの２型免疫反応の病原体センサーの研究を中心に解析することで、多種多様な慢性炎症性疾患の予防や悪化防止、疾患治療法の開発につながると考えている。

研究成果の概要

I型アレルギー疾患における常在細菌などの環境因子の関与については明らかになっていない。アトピー性皮膚炎の発症や病態悪化と相関する黄色ブドウ球菌や、逆に恒常性維持に重要な表皮ブドウ球菌による自然免疫細胞応答について解析をおこなった。黄色ブドウ球菌由来の分子である種々の毒素が、マスト細胞や好塩基球を活性化し、化学伝達物質やIL-4などのTh2サイトカイン産生を誘発することを明らかにした。逆に表皮ブドウ球菌由来分子は、Th2分化やIgE産生を抑制した。これらの結果は、皮膚細菌叢を構成する細菌が自然免疫細胞を活性化し、アレルギー性疾患などの発症や慢性化に影響している可能性を示唆している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究課題では、皮膚細菌叢などの環境因子による自然免疫細胞群の活性化と免疫バランスには偏りが生じうること、そしてそれがアレルギー性疾患のQOLに影響することに注目した。これまで不明であった皮膚常在細菌と免疫細胞の相互作用を明らかにする研究から、疾患の病態を解析することによって、免疫疾患や慢性炎症反応の理解と臨床薬学への応用が本研究の成果として期待される。また、本研究課題の解析により、免疫細胞や皮膚細菌由来分子の制御をターゲットにした新規アレルギー反応の制御方法の開発が可能となり、これまでの治療法に加えたアレルギー疾患の新規治療，予防法の開発に対して指針を与えることにつながる。

研究成果

• [雑誌論文] Interleukin-3-dependent potentiation of IgE responsiveness in mouse basophils (2023)
  • 著者名/発表者名: Kitano T, Togawa K, Takemori J, Motoki Y, Kishida K, Itoh S, Takamoto M, Taki S, Hida S
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 8 号: 3 ページ: 226-236
  • DOI: 10.1111/gtc.13007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Staphylococcal γ-hemolysins induce IL-4 production in murine basophils (2022)
  • 著者名/発表者名: Ogata A., Hayashi K., Kitano T., Onozaki K., Itoh S., Hida S.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 632 ページ: 107-112
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.09.070
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 2-Deoxy-D-glucose induces deglycosylation of proinflammatory cytokine receptors and strongly reduces immunological responses in mouse models of inflammation (2022)
  • 著者名/発表者名: Uehara I., Kajita M., Tanimura A., Hida S.,Onda M., Naito Z., Taki S., Tanaka N.
  • 雑誌名: Pharmacology Research & Perspectives 巻: 10 号: 2 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1002/prp2.940
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of responsible amino acid residues in staphylococcal superantigen-like 12 for the activation of mast cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Kim G., Itoh S., Itoh Y., Ohya S., Hida S.
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 27 号: 9 ページ: 559-567
  • DOI: 10.1111/gtc.12973
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparative Study of the Susceptibility to Oxidative Stress between Two Types of Mycobacterium bovis BCG Tokyo 172 (2021)
  • 著者名/発表者名: Keiichi Taniguchi, Daisuke Hayashi, Naomi Yasuda, Mao Nakayama, Kaori Yazawa, Shouta Ogawa, Yuji Miyatake, Saki Suda, Haruka Tomita, Miki Tokuda, Saotomo Itoh, Jun-Ichi Maeyama, Naoya Ohara, Saburo Yamamoto, Shigeaki Hida, Kikuo Onozaki and Takemasa Takii
  • 雑誌名: mSphere 巻: 6 号: 2 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1128/msphere.00111-21
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Short-chain fatty acids bind to apoptosis-associated speck-like protein to activate inflammasome complex to prevent Salmonella infection (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsugawa Hitoshi、Kabe Yasuaki、Kanai Ayaka、Sugiura Yuki、Hida Shigeaki、Taniguchi Shun’ichiro、Takahashi Toshio、Matsui Hidenori、Yasukawa Zenta、Itou Hiroyuki、Takubo Keiyo、Suzuki Hidekazu、Honda Kenya、Handa Hiroshi、Suematsu Makoto
  • 雑誌名: PLOS Biology 巻: 18 号: 9 ページ: 3000813-3000813
  • DOI: 10.1371/journal.pbio.3000813
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-Inflammatory Activity of Kurarinone Involves Induction of HO-1 via the KEAP1/Nrf2 Pathway (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakiko Nishikawa, Yasumichi Inoue, Yuka Hori, Chiharu Miyajima, Daisuke Morishita, Nobumichi Ohoka, Shigeaki Hida, Toshiaki Makino, Hidetoshi Hayashi
  • 雑誌名: Antioxdants 巻: 9 号: 9 ページ: 842-842
  • DOI: 10.3390/antiox9090842
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Staphylococcal superantigen-like 12 induces the production of interleukin 4 in murine basophils (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama Saishi、Urabe Ayaka、Morikawa Arisa、Kobayashi Masato、Onozaki Kikuo、Itoh Saotomo、Hida Shigeaki
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 532 号: 2 ページ: 200-204
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.08.029
  • 査読あり
• [学会発表] ビフィズス菌に対する宿主自然免疫応答 (2023)
  • 著者名/発表者名: 伊藤佑真
  • 学会等名: 第 87 回日本生化学会中部支部例会・シンポジウム
• [学会発表] 黄色ブドウ球菌スーパー抗原様毒素によるマスト細胞の接着誘導 (2023)
  • 著者名/発表者名: 野田千咲，河野紗英，小川勇，肥田重明，伊藤佐生智
  • 学会等名: 第69回 日本薬学会東海支部総会・大会
• [学会発表] HMG-CoA還元酵素阻害薬による T細胞免疫応答への影響 (2023)
  • 著者名/発表者名: 村瀬香乃，石川怜，伊藤佐生智，肥田重明
  • 学会等名: フォーラム2023：衛生薬学・環境トキシコロジー
• [学会発表] 転写因子IRF2が制御する自然免疫細胞分化と免疫応答 (2023)
  • 著者名/発表者名: 永井智希，生田現，佐々木駿吾，伊藤佑真，伊藤佐生智，瀧伸介，肥田重明
  • 学会等名: フォーラム2023：衛生薬学・環境トキシコロジー
• [学会発表] 黄色ブドウ球菌の産生する免疫かく乱タンパク質によるマスト細胞の活性化作用の解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 伊藤佐生智，河野紗英，小川勇，肥田重明
  • 学会等名: 第60回日本細菌学会中部支部総会
• [学会発表] ビフィズス菌を用いた新規 DDS における安全性の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 槙内菜々，伊藤佑真，伊藤佐生智，小川勇，谷口俊一郎，肥田重明
  • 学会等名: 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部合同学術大会2023
• [学会発表] 好塩基球の IL-4産生に関与するシグナル伝達分子の解析と受容体の探索 (2023)
  • 著者名/発表者名: 戸川果歩，向井中玲菜，北野拓真，小川勇，伊藤佐生智，瀧伸介，肥田重明
  • 学会等名: 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部合同学術大会2023
• [学会発表] 黄色ブドウ球菌毒素による細胞接着制御 (2023)
  • 著者名/発表者名: 河野紗英，野田千咲，小川勇，肥田重明，伊藤佐生智
  • 学会等名: 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部合同学術大会2023
• [学会発表] 樹状細胞分化における転写因子 IRF ファミリーの役割 (2022)
  • 著者名/発表者名: 生田現、榊原悠、井上靖道、伊藤佐生智、林秀敏、瀧伸介、肥田重明
  • 学会等名: 日本薬学会東海支部会
• [学会発表] T細胞依存的な皮膚の慢性炎症性疾患の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 肥田重明、石川怜、伊藤佐生智、小笠原康悦、瀧伸介
  • 学会等名: 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部合同学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] type2 炎症におけるCD36の役割 (2022)
  • 著者名/発表者名: 竹森樹梨、北野拓真、戸川果歩、伊藤佐生智、肥田重明
  • 学会等名: 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部合同学術大会
• [学会発表] ビフィズス菌への自然免疫応答の解析と治療応用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 伊藤佑真、槙内菜々、藤岡直人、向井中玲菜、古小路隼也、伊藤佐生智、 谷口俊一郎、肥田重明
  • 学会等名: 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部合同学術大会
• [学会発表] 好塩基球におけるグラム陽性菌認識機構の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 向井中 玲菜、伊藤 佑真、伊藤 佐生智、肥田 重明
  • 学会等名: 日本薬学会第143年会
• [学会発表] 炎症初期における好塩基球活性化の IL-3 依存的スイッチング (2021)
  • 著者名/発表者名: 北野拓真、竹森樹里、松井優佳、瀧伸介、伊藤佐生智、肥田重明
  • 学会等名: 日本生化学会中部支部第85回例会
• [学会発表] 黄色ブドウ球菌α毒素によるマスト細胞の活性化増強作用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 緒方郁奈、林知仁、森川ありさ、肥田重明、伊藤佐生智
  • 学会等名: 第67回日本薬学会東海支部総会・大会
• [学会発表] Staphylococcal superantigen like（SSL）12 によるマスト細胞・好塩基球の活性化作用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 占部彩花、森川ありさ、西山彩史、小林正都、北野拓真、肥田重明、伊藤佐生智
  • 学会等名: 第33回 微生物シンポジウム
• [学会発表] HMG-CoA 還元酵素阻害薬による免疫応答制御 (2021)
  • 著者名/発表者名: 石川怜，村瀬香乃，北野拓真，伊藤佐生智，肥田重明
  • 学会等名: フォーラム2021衛生薬学・環境トキシコロジー
• [学会発表] Type2炎症反応に関与する好塩基球のIL-4産生におけるFcRγ の役割 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松井優佳，森川ありさ, 伊藤佐生智, 瀧伸介, 肥田重明
  • 学会等名: 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部合同学術大会
• [学会発表] Immune modulation by Bifidobacteria-derived molecules (2021)
  • 著者名/発表者名: 伊藤佑真、藤岡直人、伊藤佐生智、谷口俊一郎、肥田重明
  • 学会等名: 第50回 日本免疫学会学術集会
• [学会発表] T細胞依存的な好塩基球のIgE抗体反応性増強作用 (2020)
  • 著者名/発表者名: 北野拓真，岸田啓太郎，瀧伸介，伊藤佐生智，肥田重明
  • 学会等名: 第84回 日本生化学会中部支部例会
• [学会発表] 黄色ブドウ球菌毒素SSL12によるマスト細胞の活性制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 金光東，井上ひかる，占部彩花，緒方郁奈，小林正都，北野拓真，滝藤遥希，林知仁，大矢進，肥田重明，伊藤佐生智
  • 学会等名: フォーラム2020 衛生薬学・環境トキシコロジー
• [学会発表] ビフィズス菌を用いた新規DDSの構築と安全性の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 伊藤佑真、藤岡直人、伊藤佐生智、谷口俊一朗、肥田重明
  • 学会等名: 第32回日本薬学会生物系薬学部会主催微生物シンポジウム
• [学会発表] T細胞依存的な好塩基球のIgE抗体反応性増強作用と細胞内シグナル伝達 (2020)
  • 著者名/発表者名: 北野拓真，岸田啓太郎，松井優佳，瀧伸介，伊藤佐生智， 肥田重明
  • 学会等名: フォーラム2020 衛生薬学・環境トキシコロジー
• [学会発表] 黄色ブドウ球菌毒素SSL12によるマスト細胞・好塩基球の活性化 (2020)
  • 著者名/発表者名: 伊藤佐生智、西山彩史、占部彩花、森川ありさ、小林正都、北野拓真、肥田重明
  • 学会等名: 日本薬学会 第141年会
• [備考] 名古屋市立大学大学院薬学研究科 衛生化学分野
  • URL: https://www.nagoya-cu.ac.jp/phar/grad/iryo/bunshi/eisei/