| 研究課題/領域番号 |
20K07021
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 配分区分 | 基金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 審査区分 |
小区分47030:薬系衛生および生物化学関連
|
|---|
| 研究機関 | 星薬科大学 |
|---|
研究代表者 |
高橋 典子 星薬科大学, 薬学部, 教授 (50277696)
|
|---|
| 研究分担者 |
今井 正彦 星薬科大学, 薬学部, 講師 (40507670)
長谷川 晋也 星薬科大学, 薬学部, 講師 (60386349)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
|
| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
|
|---|
| キーワード | レチノイン酸 / レチノイル化 / タンパク質修飾 / シグナル伝達 / プロテインキナーゼA / リン酸化 / ノンジェノミック / α-アクチニン |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
本研究は個体の発生・生命維持・病気予防において重要な作用を示すビタミンA酸 (レチノイン酸、RA) に着目し、従来とは異なるRAの核内受容体を介さないノンジェノミックな作用機構を解明し、新知見に基づく医薬品及び治療法の開発を最終目標とする。新しいシグナル伝達機構に関して、リン酸化酵素やGタンパク質制御因子等のシグナル分子、及び、ヒストン等の核内タンパク質へのレチノイル化反応 (RAによる翻訳後タンパク質修飾) を質量分析や抗体技術を駆使して解明し、RAによるエピジェネティクス制御という新しい概念を提唱する。得られる新しい知見は、生命を脅かす癌やその起因となる生活習慣病の撲滅に大いに貢献する。
|
| 研究成果の概要 |
微量栄養素ビタミンAの活性型であるレチノイン酸 (RA) は抗がん剤として注目される。本研究では核内受容体とは別のノンジェノミックなRA作用機構であるレチノイル化 (RAによるタンパク質修飾) を検討した。アクチン結合タンパク質であるα-アクチニンやプロテインキナーゼA (PKA) の調節サブユニットのレチノイル化の生理的意義は、タンパク質の安定化や局在性の変化を引き起こし本来とは異なる役割を果たすことであることが判明した。また、核内のレチノイル化PKAが遺伝子発現調節に重要なスプライシング調節因子やヒストンをリン酸化し、細胞分化・増殖抑制に導くノンジェノミックなRA作用機構を明らかにした。
|
| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
レチノイル化は、RAとタンパク質が共有結合することでタンパク質の構造変化を引き起こすRA修飾であり、安定性・局在性・酵素活性等に変化を与えることから、RA受容体とは異なる新しい情報伝達機構である。本研究で、レチノイル化が細胞骨格関連タンパク質α-アクチニンの安定性と局在性に変化を与えることを示す。また、核内レチノイル化PKAによりリン酸化される基質としてスプライシング調節因子SF2を同定し、細胞分化・増殖抑制経路を実証する。さらに、核レチノイル化ヒストンによるエピジェネティクス制御の提案は、RA受容体経路の補完という学術的意義を与える。この新経路を基にした抗がん剤開発は大きな社会的意義を持つ。
|
