ミトコンドリアの内外を結ぶリン酸化シグナルによるストレス応答制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 20K07032
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47030:薬系衛生および生物化学関連
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 武田 弘資 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 教授 (10313230)
• 研究分担者: 谷村 進 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 准教授 (90343342)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: ミトコンドリア / ストレス応答 / タンパク質リン酸化 / プロテインホスファターゼ / シグナル伝達 / リン酸化

研究開始時の研究の概要

細胞傷害性ストレスにさらされた細胞では、ミトコンドリアはATP産生によって細胞の生存を支える通常の機能を失い、逆に細胞死へのシグナルを積極的に発信する。よって、ミトコンドリアの機能低下の程度を的確に感知し、それに見合った適切な情報をミトコンドリア内外の分子や他の細胞小器官に伝える必要がある。我々は、その機構を担う分子としてミトコンドリア局在プロテインホスファターゼPGAM5に着目し、ミトコンドリアのストレス感知機構、ミトコンドリア内外をつなぐタンパク質リン酸化によるシグナル伝達機構、さらにはそれらをベースとした細胞の新たなストレス応答制御機構の解明を目指す。

研究成果の概要

様々な細胞傷害性ストレスによってミトコンドリアの機能低下が生じるが、細胞が機能し続けるためには、それに対して適切な細胞応答を誘導する必要がある。本研究では、定常状態のミトコンドリア内に局在するタンパク質脱リン酸化酵素PGAM5が、ミトコンドリアの傷害にともなってミトコンドリア外に移行し、さらにその一部が核に移行し、RNAの代謝に関わる複数の分子の機能を脱リン酸化によって制御することを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

細胞傷害性ストレスにさらされた細胞では、ミトコンドリアはATP産生によって細胞の生存を支える通常の機能を失い、逆に細胞死へのシグナルを積極的に発信する。そのため、ミトコンドリアの機能低下の程度を的確に感知し、それに見合った適切な情報をミトコンドリア内外の分子や他のオルガネラに伝える必要がある。その機構の一端を明らかにした本研究の成果は、ミトコンドリアの機能不全に起因する様々の疾患の発症メカニズムや病態の理解につながるものと期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of surfactin as an anti-severe fever with thrombocytopenia syndrome virus multi-target compound extracted from the culture broth of marine microbes (2023)
  • 著者名/発表者名: Urata Shuzo、Takouda Jun、Watanabe Yoshihiro、Sakaguchi Miako、Sakurai Yasuteru、Inahashi Yuki、Iwatsuki Masato、Yasuda Jiro、Tanaka Yoshimasa、Takeda Kohsuke
  • 雑誌名: Frontiers in Virology 巻: 2 ページ: 1064265-1064265
  • DOI: 10.3389/fviro.2022.1064265
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Marine-derived microbes and molecules for drug discovery. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, Y., Nishikawa, M., Kamisaki, K., Hachiya, S., Nakamura, M., Kuwazuru, K., Tanimura, S., Soyano, K. and Takeda, K.
  • 雑誌名: Inflamm. Regener. 巻: 42 号: 1 ページ: 18-18
  • DOI: 10.1186/s41232-022-00207-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] ASK1 signaling regulates phase-specific glial interactions during neuroinflammation (2022)
  • 著者名/発表者名: Guo Xiaoli、Kimura Atsuko、Namekata Kazuhiko、Harada Chikako、Arai Nobutaka、Takeda Kohsuke、Ichijo Hidenori、Harada Takayuki
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 119 号: 6
  • DOI: 10.1073/pnas.2103812119
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lead Optimization of Influenza Virus RNA Polymerase Inhibitors Targeting PA-PB1 Interaction (2021)
  • 著者名/発表者名: Mizuta Satoshi、Otaki Hiroki、Ishikawa Takeshi、Makau Juliann Nzembi、Yamaguchi Tomoko、Fujimoto Takuya、Takakura Nobuyuki、Sakauchi Nobuki、Kitamura Shuji、Nono Hikaru、Nishi Ryota、Tanaka Yoshimasa、Takeda Kohsuke、Nishida Noriyuki、Watanabe Ken
  • 雑誌名: Journal of Medicinal Chemistry 巻: 65 号: 1 ページ: 369-385
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c01527
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ERAD components Derlin-1 and Derlin-2 are essential for postnatal brain development and motor function (2021)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama T, Murao N, Kadowaki H, Takao K, Miyakawa T, Matsushita Y, Katagiri T, Futatsugi A, Shinmyo Y, Kawasaki H, Sakai J, Shiomi K, Nakazato M, Takeda K, Mikoshiba K, Ploegh HL, Ichijo H, Nishitoh H
  • 雑誌名: iScience 巻: 24 号: 7 ページ: 102758-102758
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.102758
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Screening of Inhibitors Targeting Heat Shock Protein 47 Involved in the Development of Idiopathic Pulmonary Fibrosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Okuno Daisuke、Sakamoto Noriho、Tagod Mohammed S. O.、Akiyama Yoshiko、Moriyama Sakiko、Miyamura Takuto、Hara Atsuko、Kido Takashi、Ishimoto Hiroshi、Ishimatsu Yuji、Tanaka Takashi、Ishihara Jun、Takeda Kohsuke、Tanaka Yoshimasa、Mukae Hiroshi
  • 雑誌名: ChemMedChem 巻: 16 号: 16 ページ: 2515-2523
  • DOI: 10.1002/cmdc.202100064
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cleaved PGAM5 dephosphorylates nuclear serine/arginine-rich proteins during mitophagy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Baba, T., Tanimura, S., Yamaguchi, A., Horikawa, K., Yokozeki, M., Hachiya, S., Iemura, S., Natsume, T., Matsuda, N. and Takeda, K.
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research 巻: 11868 号: 7 ページ: 119045-119045
  • DOI: 10.1016/j.bbamcr.2021.119045
  • 査読あり
• [雑誌論文] ATP exposure stimulates glutathione efflux as a necessary switch for NLRP3 inflammasome activation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Zhang, T., Tsutsuki, H., Islam, W., Ono, K., Takeda, K., Akaike, T. and Sawa, T.
  • 雑誌名: Redox Biology 巻: 41 ページ: 101930-101930
  • DOI: 10.1016/j.redox.2021.101930
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ASK1 suppresses NK cell-mediated intravascular tumor cell clearance in lung metastasis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto, M., Kamiyama, M., Fuse, K., Ryuno, H., Odawara, T., Furukawa, N., Yoshimatsu, Y., Watabe, T., Michaela, P.-M., Veronika, S., Tahara, H., Hayakawa, Y., Sato, T., Takeda, K., Naguro, I. and Ichijo, H.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 4 ページ: 1633-1643
  • DOI: 10.1111/cas.14842
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] SH3P2 suppresses osteoclast differentiation through restricting membrane localization of myosin 1E. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, S., Masuyama, R., Sakai, K., Fukuda, K., Takeda, K. and Tanimura, S.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 25 号: 11 ページ: 707-717
  • DOI: 10.1111/gtc.12806
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design and Synthesis of a Class of Compounds That Inhibit the Growth of Fungi Which Cause Invasive Infections (2020)
  • 著者名/発表者名: Nana Nakada-Motokawa, Taiga Miyazaki, Satoshi Mizuta, Yoshimasa Tanaka, Tatsuro Hirayama, Takahiro Takazono, Tomomi Saijo, Kazuko Yamamoto, Yoshifumi Imamura, Koichi Izumikawa, Katsunori Yanagihara, Koichi Makimura, Kohsuke Takeda, Shigeru Kohno, and Hiroshi Mukae
  • 雑誌名: ChemistrySelect 巻: - 号: 3 ページ: 1140-1145
  • DOI: 10.1002/slct.201904380
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Phenotypic screening of marine microbial extracts identifies an antimalarial compound targeting Plasmodium mitochondrial electron transport chain． (2023)
  • 著者名/発表者名: Normalita Eka Pravitasari、佐倉 孝哉、Kibet Ng’etich Japheth、竹生田 淳、水上 修作、平山 謙二、武田 弘資、田中 義正、北 潔、稲岡 健ダニエル
  • 学会等名: 第92回 日本寄生虫学会大会
• [学会発表] ディープラーニングを活用したオルガネラ形態解析ツールの開発 (2023)
  • 著者名/発表者名: 馬場 大暉、谷村 進、武田 弘資
  • 学会等名: 第21回 日本ミトコンドリア学会年会
• [学会発表] 切断型PGAM5は微小管結合タンパク質MAP7と結合する (2022)
  • 著者名/発表者名: 井上 昂海、谷村 進、馬場 大暉、大山 要、武田 弘資
  • 学会等名: 第39回 日本薬学会九州山口支部大会
• [学会発表] 切断型PGAM5はアクチン結合タンパク質Cortactinを脱リン酸化する (2022)
  • 著者名/発表者名: 山下 優稀、谷村 進、有田 瑞基、武田 弘資
  • 学会等名: 第39回 日本薬学会九州山口支部大会
• [学会発表] Surfactinは重症熱性血小板減少症候群ウイルスの細胞内増殖において複数の複製過程を阻害する (2022)
  • 著者名/発表者名: 浦田 秀造、竹生田 淳、渡邊 善洋、櫻井 康晃、稲橋 佑起、岩月 正人、安田 二朗、田中 義正、武田 弘資
  • 学会等名: 第69回 日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] Antivirus effects of lectins on Junin virus replication (2022)
  • 著者名/発表者名: 李 明恩、海野 英昭、武田 弘資、浦田 秀造
  • 学会等名: 第69回 日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] 海洋微生物抽出物ライブラリーを用いたプロテインホスファターゼ阻害剤の探索 (2022)
  • 著者名/発表者名: 竹生田 淳、大澤 仁、中村 萌香、是枝 杏佳、杉山 拓朗、甲斐 公人、黒岩 めぐみ、陣内 晶太、村﨑 茜、谷村 進、田中 義正、末吉 紀行、武田 弘資
  • 学会等名: 第95回 日本生化学会大会
• [学会発表] 海洋微生物抽出物ライブラリーを活用した創薬 (2022)
  • 著者名/発表者名: 竹生田 淳、中村 萌香、是枝 杏佳、杉山 拓朗、甲斐 公人、黒岩 めぐみ、陣内 晶太、村﨑 茜、谷村 進、田中 義正、武田 弘資
  • 学会等名: 第95回 日本生化学会大会
• [学会発表] ミトコンドリアのストレス応答におけるプロテインホスファターゼPGAM5の役割 (2022)
  • 著者名/発表者名: 馬場 大暉、武田 弘資
  • 学会等名: 第95回 日本生化学会大会
• [学会発表] 寄生虫特異的な代替エネルギー代謝酵素を用いたミトコンドリア病発症機構の研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 林下 瑞希、小笠原 絵美、武田 弘資、Bundutidi Gloria Mavinga、稲岡 健ダニエル、北 潔
  • 学会等名: 第95回 日本生化学会大会
• [学会発表] ディープラーニングを活用したミトコンドリア形態解析手法の構築 (2022)
  • 著者名/発表者名: 馬場 大暉、谷村 進、武田 弘資
  • 学会等名: 第21回 次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム
• [学会発表] Phenotypic screening approach to discover novel antimalarial agents from Nagasaki University-Marine Microbial Extracts (NU-MME) (2022)
  • 著者名/発表者名: Normalita Eka Pravitasari、佐倉 孝哉、Kibet Ng’etich Japheth、竹生田 淳、水上 修作、平山 謙二、武田 弘資、田中 義正、北 潔、稲岡 健ダニエル
  • 学会等名: 第28回 分子寄生虫学ワークショップ・第18回 分子寄生虫・マラリア研究フォーラム合同大会
• [学会発表] 海洋微生物抽出物ライブラリーを用いたプロテインホスファターゼPGAM5阻害剤の探索 (2022)
  • 著者名/発表者名: 甲斐 公人、竹生田 淳、中村 萌香、是枝 杏佳、杉山 拓朗、陣内 昌太、黒岩 めぐみ、村﨑 茜、谷村 進、田中 義正、武田 弘資
  • 学会等名: 2022年度 日本生化学会九州支部例会
• [学会発表] 新たなナノボディの開発を目的とした底生ザメ重鎖抗体検出系の確立 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山口 菜穂、黒岩 龍一、武田 弘資、田中 義正、谷村 進
  • 学会等名: 2022年度 日本生化学会九州支部例会
• [学会発表] 海洋微生物抽出物ライブラリーを用いたプロテインホスファターゼ阻害剤の探索 (2022)
  • 著者名/発表者名: 竹生田 淳、大澤 仁、朝日 翔哉、甲斐 公人、八谷 早紀、神﨑 香穂、中村 萌香、是枝 杏佳、杉山 拓朗、黒岩 めぐみ、陣内 晶太、村﨑 茜、谷村 進、田中 義正、末吉 紀行、武田 弘資
  • 学会等名: 第10回 日本プロテインホスファターゼ研究会学術集会
• [学会発表] マイトファジーの過程で切断型PGAM5は核に移行しプロテインホスファターゼとして機能する (2021)
  • 著者名/発表者名: 馬場 大暉、谷村 進、山口 文音、八谷 早紀、武田 弘資
  • 学会等名: 第94回 日本生化学会大会
• [学会発表] 寄生原虫トリパノソーマ由来エネルギー代謝因子を用いたミトコンドリア呼吸鎖機能破綻の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 林下 瑞希、小笠原 絵美、武田 弘資、八谷 早紀、稲岡 健ダニエル、北 潔
  • 学会等名: 第94回 日本生化学会大会
• [学会発表] マイトファジーの過程で切断型PGAM5は核に移行しプロテインホスファターゼとして機能する (2021)
  • 著者名/発表者名: 馬場 大暉、谷村 進、山口 文音、八谷 早紀、武田 弘資
  • 学会等名: 第20回 次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2021
• [学会発表] パイロトーシス抑制剤の探索 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中村 萌香、神﨑 香穂、是枝 杏佳、杉山 拓朗、福田 勉、石橋 郁人、川﨑 則彦、石原 淳、武田 弘資
  • 学会等名: 2021年度 日本生化学会九州支部例会
• [学会発表] ミトコンドリアによる炎症性サイトカインの産生制御と慢性炎症 (2021)
  • 著者名/発表者名: 武田 弘資
  • 学会等名: 第49回 日本内分泌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Cleaved PGAM5 dephosphorylates nuclear serine/arginine-rich proteins during mitophagy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanimura S, Baba T, Yamaguchi A, Hachiya S, Takeda K.
  • 学会等名: The 14th International Conference on Protein Phosphatase
  • 国際学会
• [学会発表] PGAM5 regulates lysosomes during Parkin/PINK1-mediated mitophagy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Baba T, Otsuka M, Shibata K, Tanimura S, Takeda K.
  • 学会等名: The 14th International Conference on Protein Phosphatase
  • 国際学会
• [学会発表] SH3P2によるmyosin 1Eの細胞膜局在制御を介した破骨細胞の分化調節 (2020)
  • 著者名/発表者名: 谷村 進、中邨 翔太、山下 優稀、武田 弘資
  • 学会等名: 第43回 日本分子生物学会年会
• [学会発表] Parkin/PINK1依存性マイトファジーにおけるPGAM5によるリソソーム制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 馬場 大暉、大塚 美岬、柴田 健太郎、谷村 進、武田 弘資
  • 学会等名: 第43回 日本分子生物学会年会
• [備考] 長崎大学大学院医歯薬学総合研究科 細胞制御学分野
  • URL: http://www.ph.nagasaki-u.ac.jp/lab/cell/index-j.html