うつ病態発症・治療の決定因子の同定

• 研究課題/領域番号: 20K07064
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47040:薬理学関連
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 永安 一樹 京都大学, 薬学研究科, 助教 (00717902)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2023年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円); 2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: セロトニン / 光遺伝学 / うつ / 背側縫線核 / 正中縫線核 / うつ病 / TRAP

研究開始時の研究の概要

うつ病は、長期にわたる抑うつ症状や、意欲の低下などを主症状とする精神疾患であり、本邦を含む先進国において大きな社会問題となっている。本研究では、セロトニン神経に着目し、その活動計測/活動への介入を用いて、セロトニン神経活動変化がうつ症状表出/消失の決定因子であるという仮説を検証するとともに、その活動変化の「臨界点」およびその分子メカニズムの解明に挑む。

研究実績の概要

うつ病は、長期にわたる抑うつ症状や、意欲の低下などを主症状とする精神疾患であり、本邦を含む先進国における最大の疾患負荷となっている。しかし、長期にわたる様々なストレスがどのようにうつ病を発症させるのか、治療効果が見られるまでに数週間以上を要する抗うつ薬が、どのようにうつ病を治療しているのかは未だ明らかになっていない。
申請者らのものを含むこれまでの研究から、セロトニン神経の活動性とうつ症状との間に強い負の相関があることが示されているが、このセロトニン神経活動変化がうつ症状表出/消失の原因であるかは不明である。そこで本研究では、光遺伝学的活動計測/活動介入を用いて、セロトニン神経活動変化がうつ症状表出/消失の決定因子であるという因果律を示すとともに、その活動変化の「臨界点」およびその分子メカニズムの解明に挑む。
前年度から継続して、独自開発のセロトニン神経選択的GCaMP6s発現ウイルスとin vivoファイバーフォトメトリー法を用いたカルシウムイメージングを組み合わせることで、うつ病態で障害されている報酬感受性における正中縫線核の役割を、その投射先および責任受容体の同定を含めて詳細に明らかにし論文報告した（Kawai et al., Nat Commun. 2022）。また背側縫線核セロトニン神経の繰り返し刺激によるストレス耐性獲得およびその機序における海馬快経験アンサンブルの重要性を見出し論文報告した（Nagai et al., Cell Rep. 2023）。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初計画通り、神経活動の測定、その生理的意義の解明、神経活動変化の背景にある分子機序の解明の3項目のいずれも予定通り進捗したことから、概ね順調に進展していると考える。

今後の研究の推進方策

当初計画通り、次年度も継続して神経活動の測定、その生理的意義の解明、神経活動変化の背景にある分子機序の解明を進める。

研究成果

• [国際共同研究] ブリストル大学(英国)
• [雑誌論文] Specific Cellular Effects of Low Bortezomib Concentrations on Purified Cultures of Schwann Cells, Satellite Glial Cells, Macrophages, and Dorsal Root Ganglion Neurons (2023)
  • 著者名/発表者名: Zhou Zijian、Nagayasu Kazuki、Shirakawa Hisashi、Kaneko Shuji
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 46 号: 1 ページ: 102-110
  • DOI: 10.1248/bpb.b22-00668
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2023-01-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dorsal raphe serotonergic neurons preferentially reactivate dorsal dentate gyrus cell ensembles associated with positive experience (2023)
  • 著者名/発表者名: Nagai Yuma、Kisaka Yuri、Nomura Kento、Nishitani Naoya、Andoh Chihiro、Koda Masashi、Kawai Hiroyuki、Seiriki Kaoru、Nagayasu Kazuki、Kasai Atsushi、Shirakawa Hisashi、Nakazawa Takanobu、Hashimoto Hitoshi、Kaneko Shuji
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 42 号: 3 ページ: 112149-112149
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112149
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Increased expression of glutathione peroxidase 3 prevents tendinopathy by suppressing oxidative stress (2023)
  • 著者名/発表者名: Furuta Haruka、Yamada Mari、Nagashima Takuya、Matsuda Shuichi、Nagayasu Kazuki、Shirakawa Hisashi、Kaneko Shuji
  • 雑誌名: Frontiers in Pharmacology 巻: 14 ページ: 1137952-1137952
  • DOI: 10.3389/fphar.2023.1137952
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Early Detection of Adverse Drug Reaction Signals by Association Rule Mining Using Large-Scale Administrative Claims Data (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Hiroki、Kayanuma Gen、Nagashima Takuya、Toda Chihiro、Nagayasu Kazuki、Kaneko Shuji
  • 雑誌名: Drug Safety 巻: - 号: 4 ページ: 371-389
  • DOI: 10.1007/s40264-023-01278-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Vitamin D supplementation is effective for olanzapine-induced dyslipidemia (2023)
  • 著者名/発表者名: Zhou Zijian、Nagashima Takuya、Toda Chihiro、Kobayashi Mone、Suzuki Takahide、Nagayasu Kazuki、Shirakawa Hisashi、Asai Satoshi、Kaneko Shuji
  • 雑誌名: Frontiers in Pharmacology 巻: 14
  • DOI: 10.3389/fphar.2023.1135516
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Peripheral Beta-2 Adrenergic Receptors Mediate the Sympathetic Efferent Activation from Central Nervous System to Splenocytes in a Mouse Model of Fibromyalgia (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Shiori、Dozono Naoki、Tobori Shota、Nagayasu Kazuki、Kaneko Shuji、Shirakawa Hisashi、Ueda Hiroshi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 24 号: 4 ページ: 3465-3465
  • DOI: 10.3390/ijms24043465
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhancement of adenosine A2A signaling improves dopamine D2 receptor antagonist-induced dyskinesia via β-arrestin signaling (2023)
  • 著者名/発表者名: Nagaoka Koki、Asaoka Nozomi、Nagayasu Kazuki、Shirakawa Hisashi、Kaneko Shuji
  • 雑誌名: Frontiers in Neuroscience 巻: 16
  • DOI: 10.3389/fnins.2022.1082375
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lisinopril prevents bullous pemphigoid induced by dipeptidyl peptidase 4 inhibitors via the Mas receptor pathway (2023)
  • 著者名/発表者名: Nozawa Keisuke、Suzuki Takahide、Kayanuma Gen、Yamamoto Hiroki、Nagayasu Kazuki、Shirakawa Hisashi、Kaneko Shuji
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 13
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.1084960
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Acetaminophen improves tardive akathisia induced by dopamine D2 receptor antagonists (2023)
  • 著者名/発表者名: Nagaoka Koki、Nagayasu Kazuki、Shirakawa Hisashi、Kaneko Shuji
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 151 号: 1 ページ: 9-16
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2022.10.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Median raphe serotonergic neurons projecting to the interpeduncular nucleus control preference and aversion (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawai Hiroyuki、Bouchekioua Youcef、Nishitani Naoya、Niitani Kazuhei、Izumi Shoma、Morishita Hinako、Andoh Chihiro、Nagai Yuma、Koda Masashi、Hagiwara Masako、Toda Koji、Shirakawa Hisashi、Nagayasu Kazuki、Ohmura Yu、Kondo Makoto、Kaneda Katsuyuki、Yoshioka Mitsuhiro、Kaneko Shuji
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 7708-7708
  • DOI: 10.1038/s41467-022-35346-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dorsal raphe nucleus to pre-B?tzinger complex serotonergic neural circuit is involved in seizure-induced respiratory arrest (2022)
  • 著者名/発表者名: Ma HaiXiang、Yu Qian、Shen Yue、Lian XiTing、Gu LeYuan、Wang YuLing、Xu Qing、Lu Han、Zhao HaiTing、Zeng Chang、Nagayasu Kazuki、Zhang HongHai
  • 雑誌名: iScience 巻: 25 号: 10 ページ: 105228-105228
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.105228
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Orai2 channel regulates prostaglandin E2 production in TNFα/IL1α‐stimulated astrocytes (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakajima Hiroki、Fujita Sayaka、Kakae Masashi、Nagayasu Kazuki、Oh‐hora Masatsugu、Shirakawa Hisashi、Kaneko Shuji
  • 雑誌名: Glia 巻: 70 号: 9 ページ: 1666-1680
  • DOI: 10.1002/glia.24188
  • 査読あり
• [雑誌論文] Claustrum mediates bidirectional and reversible control of stress-induced anxiety responses. (2022)
  • 著者名/発表者名: Niu M, Kasai A, Tanuma M, Seiriki K, Igarashi H, Kuwaki T, Nagayasu K, Miyaji K, Ueno H, Tanabe W, Seo K, Yokoyama R, Ohkubo J, Ago Y, Hayashida M, Inoue KI, Takada M, Yamaguchi S, Nakazawa T, Kaneko S, Okuno H, Yamanaka A, Hashimoto H.
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 8 号: 11
  • DOI: 10.1126/sciadv.abi6375
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Claustrum mediates bidirectional and reversible control of stress-induced anxiety responses. (2022)
  • 著者名/発表者名: Niu M, Kasai A, Tanuma M, Seiriki K, Igarashi H, Kuwaki T, Nagayasu K, Miyaji K, Ueno H, Tanabe W, Seo K, Yokoyama R, Ohkubo J, Ago Y, Hayashida M, Inoue KI, Takada M, Yamaguchi S, Nakazawa T, Kaneko S, Okuno H, Yamanaka A, Hashimoto H.
  • 雑誌名: Sci Adv. 巻: 8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A selective serotonin reuptake inhibitor ameliorates obsessive compulsive disorder-like perseverative behavior by attenuating 5-HT2C receptor signaling in the orbitofrontal cortex (2022)
  • 著者名/発表者名: Hatakama Hikari、Asaoka Nozomi、Nagayasu Kazuki、Shirakawa Hisashi、Kaneko Shuji
  • 雑誌名: Neuropharmacology 巻: 206 ページ: 108926-108926
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2021.108926
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serotonin transporter: Recent progress of in silico ligand prediction methods and structural biology towards structure-guided in silico design of therapeutic agents (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagayasu Kazuki
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 148 号: 3 ページ: 295-299
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2022.01.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transient Receptor Potential Melastatin 3 Is Functionally Expressed in Oligodendrocyte Precursor Cells and Is Upregulated in Ischemic Demyelinated Lesions (2021)
  • 著者名/発表者名: Ohashi Kana、Shibasaki Koji、Nakazawa Hayaki、Kunimasa Ryotaro、Nagayasu Kazuki、Shirakawa Hisashi、Kaneko Shuji
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 44 号: 2 ページ: 181-187
  • DOI: 10.1248/bpb.b20-00510
  • NAID: 130007979613
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2021-02-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multiple alterations in glutamatergic transmission and dopamine D2 receptor splicing in induced pluripotent stem cell-derived neurons from patients with familial schizophrenia (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Kana、Kuriu Toshihiko、Takuma Kazuhiro、Ono Fumihito、Matsumoto Naomichi、Hashimoto Ryota、Hashimoto Hitoshi、Nakazawa Takanobu
  • 雑誌名: Translational Psychiatry 巻: 11 号: 1 ページ: 548-548
  • DOI: 10.1038/s41398-021-01676-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Drug Repurposing Prediction and Validation From Clinical Big Data for the Effective Treatment of Interstitial Lung Disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Siswanto Soni、Yamamoto Hiroki、Furuta Haruka、Kobayashi Mone、Nagashima Takuya、Kayanuma Gen、Nagayasu Kazuki、Imai Yumiko、Kaneko Shuji
  • 雑誌名: Frontiers in Pharmacology 巻: 12 ページ: 635293-635293
  • DOI: 10.3389/fphar.2021.635293
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Secreted PLA2-III is a possible therapeutic target to treat neuropathic pain (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Keigo、Dozono Naoki、Neyama Hiroyuki、Nagai Jun、Tsukahara Ryoko、Nagayasu Kazuki、Kaneko Shuji、Ueda Hiroshi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 568 ページ: 167-173
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.06.058
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRPM7 is an essential regulator for volume-sensitive outwardly rectifying anion channel. (2021)
  • 著者名/発表者名: Numata T, Sato-Numata K, Hermosura MC, Mori Y, Okada Y
  • 雑誌名: Commun. Biol. 巻: 4 号: 4 ページ: 599-599
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2021.04.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Striatal TRPV1 activation by acetaminophen ameliorates dopamine D2 receptor antagonists-induced orofacial dyskinesia (2021)
  • 著者名/発表者名: Nagaoka Koki、Nagashima Takuya、Asaoka Nozomi、Yamamoto Hiroki、Toda Chihiro、Kayanuma Gen、Siswanto Soni、Funahashi Yasuhiro、Kuroda Keisuke、Kaibuchi Kozo、Mori Yasuo、Nagayasu Kazuki、Shirakawa Hisashi、Kaneko Shuji
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: in press 号: 10 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1172/jci.insight.145632
  • NAID: 120007038817
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pronociceptive Roles of Schwann Cell?Derived Galectin-3 in Taxane-Induced Peripheral Neuropathy (2021)
  • 著者名/発表者名: Koyanagi Madoka、Imai Satoshi、Matsumoto Mayuna、Iguma Yoko、Kawaguchi-Sakita Nobuko、Kotake Takeshi、Iwamitsu Yuki、Ntogwa Mpumelelo、Hiraiwa Ren、Nagayasu Kazuki、Saigo Mamiko、Ogihara Takashi、Yonezawa Atsushi、Omura Tomohiro、Nakagawa Shunsaku、Nakagawa Takayuki、Matsubara Kazuo
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 81 号: 8 ページ: 2207-2219
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-20-2799
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prediction of pharmacological activities from chemical structures with graph convolutional neural networks (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakai Miyuki、Nagayasu Kazuki、Shibui Norihiro、Andoh Chihiro、Takayama Kaito、Shirakawa Hisashi、Kaneko Shuji
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 525-525
  • DOI: 10.1038/s41598-020-80113-7
  • NAID: 120006951708
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transient receptor potential vanilloid 4 agonist GSK1016790A improves neurological outcomes after intracerebral hemorrhage in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Asao Yasunori、Tobori Shota、Kakae Masashi、Nagayasu Kazuki、Shibasaki Koji、Shirakawa Hisashi、Kaneko Shuji
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 529 号: 3 ページ: 590-595
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.06.103
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acute restraint stress augments the rewarding memory of cocaine through activation of α1 adrenoceptors in the medial prefrontal cortex of mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Wada, S., Yanagida, J., Sasase, H., Zhang, T., Li, X., Kamii, H., Domoto, M., Deyama, S., Hinoi, E., Yamanaka, A., Nishitani, N., Nagayasu, K., Kaneko, S., Minami, M., Kaneda, K.
  • 雑誌名: Neuropharmacology 巻: 166 ページ: 107968-107968
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2020.107968
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Role of Dorsal Raphe Serotonin Neurons in the Balance between Reward and Aversion (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagai Yuma、Takayama Kaito、Nishitani Naoya、Andoh Chihiro、Koda Masashi、Shirakawa Hisashi、Nakagawa Takayuki、Nagayasu Kazuki、Yamanaka Akihiro、Kaneko Shuji
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 号: 6 ページ: 2160-2160
  • DOI: 10.3390/ijms21062160
  • NAID: 120006826701
  • 査読あり / オープンアクセス
• [備考] 研究室ホームページ
  • URL: https://molpharm.pharm.kyoto-u.ac.jp/molpharm/
• [備考] 不快感を誘発するセロトニン神経を発見
  • URL: https://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research-news/2022-12-23-0
• [備考] セロトニン神経による海馬神経アンサンブル制御
  • URL: https://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research-news/2023-02-28-1
• [備考] 研究室HP
  • URL: https://www.pharm.kyoto-u.ac.jp/channel/