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治療法のないニーマン・ピック病C型肝病変に対する画期的治療薬の開発

研究課題

研究課題/領域番号 20K07066
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分47040:薬理学関連
研究機関熊本大学

研究代表者

石塚 洋一  熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (70423655)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワードニーマン・ピック病C型 / シクロデキストリン / 肝障害 / 脳肝連関 / 薬剤性肝障害 / アセトアミノフェン / ニーマンピック病C型 / Niemann-Pick disease / NPC / ライソゾーム病 / cyclodextrin / nieman pick type c
研究開始時の研究の概要

本研究は先天代謝異常症NPCでみられる肝障害に対する治療薬の開発ならびに病態発症機序の解明を目的に、①シクロデキストリン誘導体の脳室内投与時のモデルマウス肝病変の変化を調べる。②3次元培養肝細胞およびモデルマウスを用いて、我々の特許出願済みおよび出願予定の治療薬候補化合物の有効性評価を行う。③小児科領域で汎用されるアセトアミノフェンなどの肝障害惹起薬物のNPCにおける安全性を評価する。

研究成果の概要

ニーマン・ピック病C型(NPC)は遺伝難病で、脂質蓄積を伴う肝障害が問題となる。本研究では、NPC肝障害の病態機序解明と治療薬開発を目指し検討を行った。①NPCモデルマウスにHPBCDを微量脳室内投与する実験結果からNPCの中枢神経障害と肝障害の病態連関が示唆され、この機序に関与する分子を同定し、この病態機序解明の更なる研究の足がかりを見出した。②HPBCDに代わる新規治療薬候補マルトシル-γ-シクロデキストリンを見出し、特許出願・論文発表を行った。③アセトアミノフェンによる薬剤性肝障害におよぼすNPC1遺伝子変異の影響をマウスと培養細胞で調べたが肝障害が増悪するような知見は得られなかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

未だ病態が解明されておらず治療薬開発が急務な疾患であるNPC肝障害における脳-肝臓連関があることを薬理学的検討から明らかにし、更に新規治療薬候補のG2GCDを見出し、それぞれ論文報告した点で、学術的にも社会的にも極めて意義のある成果である。また、NPCにおけるアセトアミノフェン肝毒性に関する情報を提供し、その臨床使用に際して有益な情報を提示するものであり、社会的意義のある研究成果と考えられる。

報告書

(4件)
  • 2022 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2021 実施状況報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 研究成果

    (15件)

すべて 2022 2021 2020

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (9件)

  • [雑誌論文] Cyclodextrins applied to the treatment of lysosomal storage disorders2022

    • 著者名/発表者名
      Ishitsuka Yoichi、Irie Tetsumi、Matsuo Muneaki
    • 雑誌名

      Advanced Drug Delivery Reviews

      巻: 191 ページ: 114617-114617

    • DOI

      10.1016/j.addr.2022.114617

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Fine-tuned cholesterol solubilizer, mono-6-O-α-D-maltosyl-γ-cyclodextrin, ameliorates experimental Niemann–Pick disease type C without hearing loss2022

    • 著者名/発表者名
      Yamada Y, Miwa T, Nakashima M, Shirakawa A, Ishii A, Namba N, Kondo Y, Takeo T, Nakagata N, Motoyama K, Higashi T, Arima H, Kurauchi Y, Seki T, Katsuki H, Okada Y, Ichikawa A, Higaki K, Hayashi K, Minami K, Yoshikawa N, Ikeda R, Ishikawa Y, Kajii T, Tachii K, Takeda H, Orita Y, Matsuo M, Irie T, Ishitsuka Y
    • 雑誌名

      Biomedicine & Pharmacotherapy

      巻: 155 ページ: 113698-113698

    • DOI

      10.1016/j.biopha.2022.113698

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Effects of 6-O-α-maltosyl-β cyclodextrin on lipid metabolism in Npc1-deficient Chinese hamster ovary cells2022

    • 著者名/発表者名
      Okada By Yasuyo、Kuroiwa Sayako、Noi Ayaka、Tanaka Ayaka、Nishikawa Junichi、Kondo Yuki、Ishitsuka Yoichi、Irie Tetsumi、Higaki Katsumi、Matsuo Muneaki、Ichikawa Atsushi
    • 雑誌名

      Molecular Genetics and Metabolism

      巻: 137 号: 3 ページ: 239-248

    • DOI

      10.1016/j.ymgme.2022.09.007

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Intracerebroventricular Treatment with 2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin Decreased Cerebellar and Hepatic Glycoprotein Nonmetastatic Melanoma Protein B (GPNMB) Expression in Niemann?Pick Disease Type C Model Mice2021

    • 著者名/発表者名
      Fukaura Madoka、Ishitsuka Yoichi、Shirakawa Seiichi、Ushihama Naoki、Yamada Yusei、Kondo Yuki、Takeo Toru、Nakagata Naomi、Motoyama Keiichi、Higashi Taishi、Arima Hidetoshi、Kurauchi Yuki、Seki Takahiro、Katsuki Hiroshi、Higaki Katsumi、Matsuo Muneaki、Irie Tetsumi
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 22 号: 1 ページ: 452-452

    • DOI

      10.3390/ijms22010452

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Differential mode of cholesterol inclusion with 2-hydroxypropyl-cyclodextrins increases safety margin in treatment of Niemann-Pick disease type C2021

    • 著者名/発表者名
      Yamada Yusei et al.
    • 雑誌名

      British Journal of Pharmacology

      巻: 178 号: 13 ページ: 2727

    • DOI

      10.1111/bph.15464

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The Late-Stage Protective Effect of Mito-TEMPO against Acetaminophen-Induced Hepatotoxicity in Mouse and Three-Dimensional Cell Culture Models2020

    • 著者名/発表者名
      Abdullah-Al-Shoeb Mohammad、Sasaki Kenta、Kikutani Saori、Namba Nanami、Ueno Keiichi、Kondo Yuki、Maeda Hitoshi、Maruyama Toru、Irie Tetsumi、Ishitsuka Yoichi
    • 雑誌名

      Antioxidants

      巻: 9 号: 10 ページ: 965-965

    • DOI

      10.3390/antiox9100965

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Niemann-Pick病C型治療における2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin脳室内投与療法の有効性および聴覚毒性評価を企図した逆向き橋渡し研究2021

    • 著者名/発表者名
      白川 愛奈 , 山田 侑世 , 近藤 悠希 , 西山 麻美 , 河田 達哉 , 三輪 徹 , 竹田 大樹 , 折田 頼尚 , 竹尾 透 , 中潟 直己 , 東 大志 , 本山 敬一 , 有馬 英俊 , 倉内 祐樹 , 関 貴弘 , 香月 博志 , 池田 龍二 , 檜垣 克美 , 松尾 宗明 , 入江 徹美 , 石塚 洋一
    • 学会等名
      第74回日本薬理学会西南部会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] Niemann-Pick病C型治療薬候補としての2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin の有効性と安全性に対する置換度の影響2021

    • 著者名/発表者名
      石井 亮良, 片山 莉乃, 近藤 悠希, 山田 侑世, 東 大志, 本山 敬 一, 有馬 英俊, 檜垣 克美, 松尾 宗明, 入江 徹美, 石塚 洋一
    • 学会等名
      第38回日本薬学会九州山口支部大会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] Niemann-Pick病C型における2-hydroxypropyl-β-cyclodextrinの脳-肝連関の作用点の探索2021

    • 著者名/発表者名
      河田 達哉, 西澤 まど香, 近藤 悠希, 山田 侑世, 竹尾 透, 中潟 直己, 東 大志, 本山 敬一, 有馬 英俊, 関 貴弘, 太田 智子, 倉内 祐樹, 香月 博志, 亀井 峻輔, 首藤 剛, 甲斐 広文, 伊藤 慎悟, 緒方 星陵, 大槻 純男, 檜垣 克美, 松尾 宗明, 入江 徹美, 石塚 洋一
    • 学会等名
      第38回日本薬学会九州山口支部大会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] Niemann Pick 病 C 型患者にアセトアミノフェンを使用する際の肝障害リスクに関する基礎的検討2021

    • 著者名/発表者名
      難波 七海, 柚木崎 美織, 近藤 悠希, 山田 侑世, 竹尾 透, 中潟 直己, 江良 択実, 東 大志, 本山 敬一, 有馬 英俊, 関 貴弘, 倉内 祐樹, 香月 博志, 松尾 宗明, 檜垣 克美, 入江 徹美, 石塚 洋一
    • 学会等名
      医療薬学フォーラム2021
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] システマティックレビューおよび医療ビッグデータ解析に基づくアセトアミノフェンの動脈管におよぼす薬理作用の一考察2021

    • 著者名/発表者名
      石塚洋一, 近藤悠希, 門脇大介
    • 学会等名
      医療薬学フォーラム2021
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] Niemann-Pick病C型治療における2-hydroxypropyl-β-cyclodextrinの聴覚障害回避を目的とした至適投与条件の検討2021

    • 著者名/発表者名
      白川 愛奈, 山田 侑世, 近藤 悠希, 西山 麻美, 三輪 徹, 竹田 大樹, 折田 頼尚, 竹尾 透, 中潟 直己, 東 大志, 本山 敬一, 有馬 英俊, 倉内 祐樹, 関 貴弘, 香月 博志, 池田 龍二, 檜垣 克美, 松尾 宗明, 入江 徹美, 石塚洋一
    • 学会等名
      医療薬学フォーラム2021
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] Niemann Pick 病C型患者に対するアセトアミノフェン使用の肝障害リスク評価を目的とした基礎的検討2020

    • 著者名/発表者名
      難波 七海 , 柚木崎 美織 , 近藤 悠希 , 山田 侑世 , 竹尾 透 , 中潟 直己 , 江良 択実 , 東 大志 , 本山 敬一 , 有馬 英俊 , 関 貴弘 , 倉内 祐樹 , 香月 博志 , 松尾 宗明 , 檜垣 克美 , 入江 徹美 , 石塚 洋一
    • 学会等名
      第73回日本薬理学会西南部会(Web開催)
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 脳移行性を有するニーマン・ピック病C型治療薬の開発2020

    • 著者名/発表者名
      西田 拓実 , 横山 龍馬 , 小野寺 理沙子 , 東 大志 , 竹尾 透 , 中潟 直己 , 深浦 まど香 , 山田 侑世 , 石塚 洋一 , 近藤 悠希
    • 学会等名
      第36回日本DDS学会学術大会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] コエンザイムQ10封入ミトコンドリア標的型DDSの開発およびアセトアミノフェン肝障害モデルへの治療効果の検証2020

    • 著者名/発表者名
      日比野 光恵, 山田 勇磨, 真栄城 正寿, 渡慶次 学, 石塚 洋一, 原島 秀吉
    • 学会等名
      第36回日本DDS学会学術大会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書

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公開日: 2020-04-28   更新日: 2024-01-30  

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