| 研究課題/領域番号 |
20K07071
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47040:薬理学関連
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| 研究機関 | 名古屋市立大学 |
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研究代表者 |
大矢 進 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (70275147)
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| 研究分担者 |
鬼頭 宏彰 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (40749181)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | カリウムチャネル / がんスフェロイド / 抗がん剤耐性 / がん幹細胞 / がん微小環境 / ABCトランスポーター / cytochrome P450 / アンドロゲン受容体 / 腫瘍微小環境 / スフェロイド培養 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
研究代表者は、①腫瘍微小環境における低酸素シグナルによるKCaチャネルの発現・活性の変動が、がん幹細胞化、抗がん剤耐性獲得などのがん悪性化に関与するのではないか、②腫瘍微小環境におけるがん免疫監視システムの維持にKCaチャネルが重要な役割を果たすのではないかという問いに辿りついた。本研究では、3Dスフェロイド培養システムにより腫瘍微小環境での、がん悪性化およびがん免疫監視システム脆弱化に関与するがん細胞とがん周辺細胞におけるKCaチャネルの病態的意義を解明し、KCaチャネルの悪性がん治療薬の標的としての潜在性を示す。
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| 研究成果の概要 |
本研究により、前立腺がん細胞や骨肉腫細胞の三次元（3D）培養により、①抗がん剤に対する耐性能を獲得すること、②カルシウム活性化カリウムチャネルKCa1.1を阻害は、薬物トランスポーターや薬物代謝酵素の発現を阻害することで抗がん剤耐性を克服させること、を解明した。また、③3D培養によるがん幹細胞化にE3ユビキチンリガーゼFBXW7の発現抑制が関与することを見出した。さらに、④がん関連マクロファージを模したM2様マクロファージにおいて、カルシウム活性化カリウムチャネルKCa3.1活性化薬が、ERK/JNKシグナル経路を介してIL-10の発現・産生を抑制することを解明した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究成果の学術的な意義は、①がん細胞におけるカリウムチャネルを標的とした研究において、カリウムチャネルが抗がん剤耐性の獲得に関与することを明らかにした点と②カリウムチャネル活性化薬ががん免疫監視機構の破綻に関与するIL-10の発現・産生を抑制することを明らかにした点にある。カリウムチャネル阻害薬が抗がん剤耐性を克服させるメカニズムとカリウムチャネル活性化薬ががん形成促進性サイトカイン・ケモカインの発現を抑制するメカニズムを明らかにした。カリウムチャネル阻害薬を抗がん剤併用の有用性や、がん免疫療法におけるカリウムチャネル活性化薬の有用性が今後実証されることが期待され、社会的な意義がある。
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