| 研究課題/領域番号 |
20K07071
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47040:薬理学関連
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| 研究機関 | 名古屋市立大学 |
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研究代表者 |
大矢 進 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (70275147)
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| 研究分担者 |
鬼頭 宏彰 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (40749181)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | カリウムチャネル / がんスフェロイド / 抗がん剤耐性 / ABCトランスポーター / がん幹細胞 / cytochrome P450 / アンドロゲン受容体 / 腫瘍微小環境 / スフェロイド培養 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
研究代表者は、①腫瘍微小環境における低酸素シグナルによるKCaチャネルの発現・活性の変動が、がん幹細胞化、抗がん剤耐性獲得などのがん悪性化に関与するのではないか、②腫瘍微小環境におけるがん免疫監視システムの維持にKCaチャネルが重要な役割を果たすのではないかという問いに辿りついた。本研究では、3Dスフェロイド培養システムにより腫瘍微小環境での、がん悪性化およびがん免疫監視システム脆弱化に関与するがん細胞とがん周辺細胞におけるKCaチャネルの病態的意義を解明し、KCaチャネルの悪性がん治療薬の標的としての潜在性を示す。
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| 研究実績の概要 |
本研究の目的は、三次元（3D）スフェロイド培養システムを用いてin vitroで再現した腫瘍微小環境でのがん幹細胞能および抗がん剤耐性能の獲得におけるカルシウム活性化カリウムチャネル（KCaチャネル）の病態生理学的意義を解明し、KCaチャネル作用薬の悪性がん治療薬としての潜在性を示すことである。また、がん幹細胞化に着目した研究では、腫瘍再構成（再燃）に関するKCaチャネル阻害薬の潜在性を明らかにする。さらに、腫瘍微小環境でのがん免疫監視システムの破綻におけるカリウムイオン自身やKCaチャネルの役割を解明する。
研究期間全体において、主に①KCaチャネル阻害による抗がん剤耐性能抑制効果とそのシグナル機構と②実験的腫瘍微小環境におけるがん関連非がん細胞の機能変化とKCaチャネル作用薬の効果、を検討した。研究実施計画①では、KCa1.1チャネルが発現する骨肉腫、軟骨肉腫、前立腺がん由来細胞株のスフェロイド培養モデルを用いて、KCa1.1阻害薬の処置によるドキソルビシン（DOX）耐性克服の新規メカニズムの解明に挑み、薬物代謝酵素のcytochrome P450うち、KCa1.1阻害薬によるCYP3A4の発現減少が関与することを見出した。また、KCa1.1阻害による下流シグナル経路を同定した。ユビキチンE3リガーゼFBXW7を介したKCa1.1機能調節とそのメカニズムを明らかにした。また、研究実施計画②では、M2様マクロファージにおいて、KCa3.1活性化薬によりIL-8やIL-10の発現・産生が抑制されることを明らかにした。腫瘍微小環境における高カリウム条件で生じたIL-8とIL-10の発現・産生の増加もKCa3.1活性化薬により有意に抑制された。シグナル経路の解析により、ERK-CREBおよびJNK-c-Jun経路が関与することも明らかにした。
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