| 研究課題/領域番号 |
20K07074
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 配分区分 | 基金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 審査区分 |
小区分47040:薬理学関連
|
|---|
| 研究機関 | 東北医科薬科大学 |
|---|
研究代表者 |
丹野 孝一 東北医科薬科大学, 薬学部, 教授 (20207260)
|
|---|
| 研究分担者 |
根本 亙 東北医科薬科大学, 薬学部, 助教 (80635136)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
|
| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
|
| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
|
|---|
| キーワード | 2型糖尿病 / 神経障害性疼痛 / アンジオテンシン変換酵素2 (ACE2) / アンジオテンシン (1-7) / Mas受容体 / p38 MAPK / レプチン受容体欠損 (db/db) マウス / レプチン欠損 (ob/ob) マウス / アンジオテンシン変換酵素2 / アンジオテンシン（1-7） / 脊髄 |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では2型糖尿病モデルマウスを用い、糖尿病性神経障害性疼痛における脊髄アンジオテンシン (Ang) 系の関与、特にAng変換酵素2 (ACE2)/Ang (1-7)/Mas受容体系の機能低下に着目し、この機構の機能低下の分子メカニズムの解明を試みる。さらに、Mas受容体刺激薬およびACE2活性化薬の糖尿病性神経障害性疼痛に対する効果を検討する。本研究で得られた結果は糖尿病性神経障害性疼痛に対する新規治療薬の開発に繋がるものと考える。
|
| 研究実績の概要 |
2型糖尿病モデルマウスとしてレプチン受容体欠損 (db/db) マウスを用い、糖尿病性神経障害性疼痛における脊髄アンジオテンシン (Ang) 系の関与、特にAng変換酵2(ACE2)/Ang (1-7)/Mas受容体系の機能低下に着目し、この機構の機能低下メカニズムの解明を試みた。
野生型マウスと比較してdb/dbマウスの血糖値は生後5週から21週目の観察期間を通して増加していた。血糖値の上昇に伴い、db/dbマウスでは機械的アロデニィアが生後7－17週、熱性痛覚過敏が生後7－16週において観察され、これらの痛覚異状は中時間型インスリン製剤の1日2回皮下投与により改善された。また、野生型マウスと比較してdb/dbマウス（10週齢）の脊髄背側部でACE2発現量およびMas受容体発現量の有意な低下とp38 MAPKの著しいリン酸化が認められた。さらに、db/dbマウスの脊髄後角におけるACE2陽性神経細胞が減少していた。加えて、db/dbマウスで認められる痛覚異常および脊髄内p38 MAPKのリン酸化はAng (1-7) の脊髄クモ膜下腔内投与によって抑制され、この抑制作用はMas受容体アンタゴニストのA779によりほぼ完全に消失された。
以上の結果から、db/dbマウスで認められる糖尿病性神経障害性疼痛は脊髄後角におけるACE2陽性神経細胞の減少に伴うAng (1-7) 産生系の抑制と、これに起因したp38 MAPKの活性化が関与していることを明らかにした。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
研究実績の概要に記載した内容は本研究の基盤となる部分で、これを基に本年度の研究が遂行される。その様な理由で、おおむね順調に研究が進展していると考える。
|
| 今後の研究の推進方策 |
細胞膜からACE2を切り離す酵素として、a disintegrin and metalloproteinase domain 17 (ADAM17) が注目されており、ADAM17による膜結合型ACE2の切断が高血圧や糖尿病性腎症の発症に関与するといった報告がなされている。ADAM17はp38 MAPKによって活性化される。糖尿病マウスの脊髄ではp38 MAPKの著しい活性化が生じているため、ADAM17の活性化も引き起こされている可能性が考えられる。そこで、今後の研究では糖尿病性神経障害性疼痛の発症に脊髄ADAM17による膜結合型ACE2の切断とそれに伴うACE2/Ang (1-7)/Mas受容体系の機能低下が関与しているという仮説を立て、これを証明する。
|
