| 研究課題/領域番号 |
20K07077
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47040:薬理学関連
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| 研究機関 | 京都薬科大学 |
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研究代表者 |
秋葉 聡 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (70231826)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 非アルコール性脂肪肝炎 / 肝線維化 / ホスホリパーゼA2 / 類洞内皮細胞 / 肝星細胞 / IVA型ホスホリパーゼA2 / 炎症 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
非アルコール性脂肪肝炎（NASH）での炎症に起因した肝線維化を抑制することが、NASHの肝硬変・肝がんへの移行阻止につながることから、その治療薬の開発は最重要課題である。本研究では、炎症制御の観点から起炎関連酵素であるIVA型ホスホリパーゼA2（IVA-PLA2）に着目し、肝線維化を担うIVA-PLA2の発現責任細胞の同定を含め、本酵素の抑制が肝線維化後の病態に対して治療効果を示すことを、時期選択的（後天的）かつ細胞種特異的IVA-PLA2欠損マウスを用いて実証する。本研究は、NASHの治療標的分子のみならず、標的細胞指向性創薬の新規観点を提示するものである。
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| 研究成果の概要 |
非アルコール性脂肪肝炎（NASH）は、線維化の進展に伴い予後不良の肝硬変や肝がんの発症リスクが上昇することから、NASH線維症に対する治療が重要課題である。NASHでの肝線維化は炎症により進展することから、線維症の治療標的分子として起炎分子産生の初発反応を担うIVA型ホスホリパーゼA2（IVA-PLA2）に着目した．本研究では、類洞内皮細胞のIVA-PLA2が、NASHの進展過程における毛細血管化および肝星細胞の活性化を亢進し、肝線維化を促進することを明らかにした。さらに、肝星細胞のIVA-PLA2はMCP-1の発現を介して、肝線維化の要因となる単球等、白血球の浸潤に関与することを見出した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究では、肝組織の類洞内皮細胞または肝星細胞のIVA-PLA2を選択的に欠損させたマウスにおいて、高脂肪食誘発性のNASH病態における肝線維化が軽減することを見出した。このことから類洞内皮細胞のIVA-PLA2は毛細血管化および肝星細胞の活性化を介して、肝星細胞のIVA-PLA2は単球走化因子の発現を介して、それぞれ肝線維化を進展させる分子機構を解明した点で学術的意義は高い。さらに本研究成果は、類洞内皮細胞と肝星細胞のIVA-PLA2を阻害することが、副作用の発現リスクを抑えた高効果的な肝線維症の治療に繋がることを示しており、NASHの薬物療法の実現化に貢献する点で社会的意義も高いと考える。
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