リバーストランスレーショナルリサーチを基盤とした新規精神疾患治療薬の開発

• 研究課題/領域番号: 20K07082
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47040:薬理学関連
• 研究機関: 藤田医科大学
• 研究代表者: 永井 拓 藤田医科大学, その他部局等, 教授 (10377426)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 統合失調症 / 遺伝子変異 / マウス / コピー数多型

研究開始時の研究の概要

統合失調症は、陽性症状、陰性症状および認知機能障害を示す重大な精神疾患であり、現在の治療では十分な効果が得られない難治例も多い。現在、精神疾患の診断は精神症候学に依拠しており、病態を反映した客観的な診断法はなく、治療法の開発も遅れている。統合失調症の発症に関する遺伝的寄与は大きいと推測されているが、発症メカニズムの詳細は未だ不明である。統合失調症の発症に強く関連するコピー数多型（CNV）としてARHGAP10を含む多数の遺伝子が日本人の統合失調症患者で同定されている。本研究課題では、統合失調症患者と同様の遺伝子変異を有する新規モデルマウスの包括的解析を実施し、新規治療薬の基盤を提示する。

研究成果の概要

本研究では、ゲノム編集技術を用いて我々が同定した統合失調症患者と同様の遺伝子変異を有する新規モデルマウス（ARHGAP10遺伝子変異マウス）を作製し、Arhgap10遺伝子変異に伴う脳内の変化を神経科学的に解析した。Arhgap10遺伝子変異マウスの線条体および側坐核では、神経細胞の樹状突起スパインの異常な形態変化が認められた。シグナル解析を行った結果、Arhgap10遺伝子変異マウスは野生型マウスと比較して線条体および側坐核におけるMYPT1やPAK1/2のリン酸化レベルが有意に上昇した。また、神経活動の亢進が観察された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

統合失調症は、重大な精神疾患であり、現在の治療では十分な効果が得られない難治例も多い。現在、精神疾患の診断は精神症候学に依拠しており、病態を反映した客観的な診断法はなく、治療法の開発も遅れている。統合失調症の発症に関する遺伝的寄与は大きいと推測されているが、発症メカニズムの詳細は未だ不明であり、病態に基づく治療薬開発が進んでいないのが現状である。本研究課題では、神経化学、形態学および行動薬理学を融合させた包括的解析を実施することにより統合失調症患者で同定されたARHGAP10遺伝子変異の病態生理学的意義を明らかにすることができた。Rhoシグナルを標的とした新規治療薬の開発に繋がる成果を示した。

研究成果

• [雑誌論文] DARPP-32/protein phosphatase 1 regulates Rasgrp2 as a novel component of dopamine D1 receptor signaling in striatum. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kuroiwa, M., Shuto, T., Nagai, T., Amano, M., Kaibuchi, K., Nairn, A.C., Nishi, A.
  • 雑誌名: Neurochem. Int. 巻: 162 ページ: 105438-105438
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2022.105438
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] An evaluation method for developing abuse-deterrent opioid formulations with agonist and antagonist combinations using conditioned place preference. (2023)
  • 著者名/発表者名: Zhang, X., Kitaichi, K., Mouri A., Zhou, X., Nabeshima, T., Yamada, K., Nagai, T.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 639 ページ: 100-105
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.11.072
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibition of Rho-kinase ameliorates decreased spine density in the medial prefrontal cortex and methamphetamine-induced cognitive dysfunction in mice carrying schizophrenia-associated mutations of the Arhgap10 gene. (2023)
  • 著者名/発表者名: Tanaka R, Liao J, Hada K, Mori D, Nagai T, Matsuzaki T, Nabeshima T, Kaibuchi K, Ozaki N, Mizoguchi H, Yamada K.
  • 雑誌名: Pharmacological Research 巻: 187 ページ: 106589-106589
  • DOI: 10.1016/j.phrs.2022.106589
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mice with exonic RELN deletion identified from a patient with schizophrenia have impaired visual discrimination learning and reversal learning in touchscreen operant tasks (2022)
  • 著者名/発表者名: Liao Jingzhu、Dong Geyao、Wulaer Bolati、Sawahata Masahito、Mizoguchi Hiroyuki、Mori Daisuke、Ozaki Norio、Nabeshima Toshitaka、Nagai Taku、Yamada Kiyofumi
  • 雑誌名: Behavioural Brain Research 巻: 416 ページ: 113569-113569
  • DOI: 10.1016/j.bbr.2021.113569
  • NAID: 120007190677
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical impact of standardized creatinine on dose adjustment of capecitabine (2022)
  • 著者名/発表者名: Ito, A., Ichikawa, K., Miyazaki, M., Sagara, A., Motegi, T., Ando, Y., Senzaki, K., Nagai, T., Yamada K.
  • 雑誌名: Nagoya Journal of Medical Science 巻: 84 号: 3 ページ: 547-553
  • DOI: 10.18999/nagjms.84.3.547
  • ISSN: 0027-7622
  • URL: https://nagoya.repo.nii.ac.jp/records/2003747
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phosphoproteomic of the acetylcholine pathway enables discovery of the PKC-β-PIX-Rac1-PAK cascade as a stimulatory signal for aversive learning (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamahashi Y, Lin YH, Mouri A, Iwanaga S, Kawashima K, Tokumoto Y, Watanabe Y, Faruk MO, Zhang X, Tsuboi D, Nakano T, Saito N, Nagai T, Yamada K, Kaibuchi K.
  • 雑誌名: Molecular Psychiatry 巻: 27 号: 8 ページ: 3479-3492
  • DOI: 10.1038/s41380-022-01643-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Antipsychotic-like effects of fasudil, a Rho-kinase inhibitor, in a pharmacologic animal model of schizophrenia. (2022)
  • 著者名/発表者名: Takase S, Liao J, Liu Y, Tanaka R, Miyagawa Y, Sawahata M, Sobue A, Mizoguchi H, Nagai T, Kaibuchi K, Ozaki N, Yamada K.
  • 雑誌名: European Journal of Pharmacology 巻: 15;931 ページ: 175207-175207
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2022.175207
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dopamine drives neuronal excitability via KCNQ channel phosphorylation for reward behavior (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi Daisuke、Otsuka Takeshi、Shimomura Takushi、Faruk Md Omar、Yamahashi Yukie、Amano Mutsuki、Funahashi Yasuhiro、Kuroda Keisuke、Nishioka Tomoki、Kobayashi Kenta、Sano Hiromi、Nagai Taku、Yamada Kiyofumi、Tzingounis Anastasios V.、Nambu Atsushi、Kubo Yoshihiro、Kawaguchi Yasuo、Kaibuchi Kozo
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 40 号: 10 ページ: 111309-111309
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111309
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Muscarinic signaling regulates voltage‐gated potassium channel KCNQ2 phosphorylation in the nucleus accumbens via protein kinase C for aversive learning (2021)
  • 著者名/発表者名: Faruk Md. Omar、Tsuboi Daisuke、Yamahashi Yukie、Funahashi Yasuhiro、Lin You‐Hsin、Ahammad Rijwan Uddin、Hossen Emran、Amano Mutsuki、Nishioka Tomoki、Tzingounis Anastasios V、Yamada Kiyofumi、Nagai Taku、Kaibuchi Kozo
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 巻: 160 号: 3 ページ: 325-341
  • DOI: 10.1111/jnc.15555
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mice carrying a schizophrenia-associated mutation of the Arhgap10 gene are vulnerable to the effects of methamphetamine treatment on cognitive function: association with morphological abnormalities in striatal neurons (2021)
  • 著者名/発表者名: Hada K, Wulaer B, Nagai T, Itoh N, Sawahata M, Sobue A, Mizoguchi H, Mori D, Kushima I, Nabeshima T, Ozaki N, Yamada K.
  • 雑誌名: Mol Brain 巻: 14(1) 号: 1 ページ: 21-21
  • DOI: 10.1186/s13041-021-00735-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Microinjection of Reelin into the mPFC prevents MK-801-induced recognition memory impairment in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Sawahata Masahito、Asano Hiroki、Nagai Taku、Ito Norimichi、Kohno Takao、Nabeshima Toshitaka、Hattori Mitsuharu、Yamada Kiyofumi
  • 雑誌名: Pharmacological Research 巻: 173 ページ: 105832-105832
  • DOI: 10.1016/j.phrs.2021.105832
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Accumbal D2R-medium spiny neurons regulate aversive behaviors through PKA-Rap1 pathway. (2020)
  • 著者名/発表者名: Lin, Y-H., Yamahashi, Y., Kuroda, K., Faruk M. O., Zhang, X., Yamada, K., Yamanaka, A., Nagai, T., Kaibuchi, K.
  • 雑誌名: Neurocham. Int. 巻: 143 ページ: 104935-104935
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2020.104935
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comprehensive analysis of a novel mouse model of the 22q11.2 deletion syndrome: a model with the most common 3.0-Mb deletion at the human 22q11.2 locus (2020)
  • 著者名/発表者名: Saito Ryo、Koebis Michinori、Nagai Taku、Shimizu Kimiko、Liao Jingzhu、Wulaer Bolati、Sugaya Yuki、Nagahama Kenichiro、Uesaka Naofumi、Kushima Itaru、Mori Daisuke、Maruyama Kazuaki、Nakao Kazuki、Kurihara Hiroki、Yamada Kiyofumi、Kano Masanobu、Fukada Yoshitaka、Ozaki Norio、Aiba Atsu
  • 雑誌名: Translational Psychiatry 巻: 10 号: 1 ページ: 35-35
  • DOI: 10.1038/s41398-020-0723-z
  • URL: https://pure.teikyo.jp/en/publications/ffaf265c-5861-4ce2-beba-82ea8b69cfa5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Generation and analysis of novel Reln-deleted mouse model corresponding to exonic Reln deletion in schizophrenia (2020)
  • 著者名/発表者名: Masahito Sawahata, Daisuke Mori, Yuko Arioka, Hisako Kubo, Itaru Kushima, Kanako Kitagawa, Akira Sobue, Emiko Shishido, Mariko Sekiguchi, Akiko Kodama, Ryosuke Ikeda, Branko Aleksic, Hiroki Kimura, Kanako Ishizuka, Taku Nagai, Kozo Kaibuchi, Toshitaka Nabeshima, Kiyofumi Yamada, Norio Ozaki
  • 雑誌名: Psychiatry and clinical neurosciences 巻: 1 号: 5 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1111/pcn.12993
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] AUTS2 regulation of synapses for proper synaptic inputs and social communication. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hori Kei、Yamashiro Kunihiko、Nagai Taku、... Yamada Mitsuhiko、Yamada Kiyofumi、Hoshino Mikio
  • 雑誌名: iScience 巻: ー 号: 6 ページ: 101183-101183
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.101183
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ARHGAP10, which encodes Rho GTPase-activating protein 10, is a novel gene for schizophrenia risk (2020)
  • 著者名/発表者名: Mariko Sekiguchi, Akiko Kodama,... Emiko Shishido,... Daisuke Mori, Norio Ozaki
  • 雑誌名: Translational psychiatry 巻: 10 号: 1 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1038/s41398-020-00917-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Reelin Supplementation Into the Hippocampus Rescues Abnormal Behavior in a Mouse Model of Neurodevelopmental Disorders (2020)
  • 著者名/発表者名: Ibi Daisuke、Nakasai Genki、Koide Nayu、Sawahata Masahito、Kohno Takao、Takaba Rika、Nagai Taku、Hattori Mitsuharu、Nabeshima Toshitaka、Yamada Kiyofumi、Hiramatsu Masayuki
  • 雑誌名: Frontiers in Cellular Neuroscience 巻: 14 ページ: 285-285
  • DOI: 10.3389/fncel.2020.00285
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 知ってそうで知らなかった精神神経薬：ドパミンの働きと抗精神病薬の使い方. (2022)
  • 著者名/発表者名: 永井拓
  • 学会等名: 第96回日本薬理学会年会／第43回日本臨床薬理学会
  • 招待講演
• [学会発表] オピオイド受容体拮抗薬を配合した乱用抵抗性製剤の効果に関する薬理学的検討. (2022)
  • 著者名/発表者名: 永井拓, 張心健, 山田清文
  • 学会等名: 第57回日本アルコール・アディクション医学会学術総会（アルコール・薬物依存関連学会 合同学術総会）
  • 招待講演
• [学会発表] Accumbal D2R-medium spiny neurons regulate aversive behaviors through PKA-Rap1 pathway. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagai T, Lin Y-H, Yamahashi Y, Kuroda K, Faruk MO, Zhang X, Kaibuchi K.
  • 学会等名: 4th Japan-UK Neuroscience Symposium 2022.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] PKA-Rap1 pathway in the nucleus accumbens regulates emotional behaviors of mice. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagai T.
  • 学会等名: The 1st Fujita International Symposium on Brain Science.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 快・不快を生み出す脳内分子メカニズム (2021)
  • 著者名/発表者名: 永井拓
  • 学会等名: 第43回日本生物学的精神医学会・第51回日本神経精神薬理学会合同年会
  • 招待講演
• [学会発表] 情動行動とタンパク質リン酸化 (2021)
  • 著者名/発表者名: 永井拓
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] コカインにより惹起されるリン酸化シグナルの解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 永井拓
  • 学会等名: 2021年度アルコール・薬物依存関連学会合同学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 情動行動の発現に関与する脳内シグナル伝達機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 永井拓
  • 学会等名: 2021年度生理学研究所研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 客観的な診断に基づく統合失調症の新規治療法の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 永井拓, 尾崎紀夫, 山田清文.
  • 学会等名: 第30回日本医療薬学会年会
• [学会発表] 次世代を担う若き医療薬科学研究者達へ繋ぐバトン：恩師からのメッセージ (2020)
  • 著者名/発表者名: 永井拓
  • 学会等名: 第14回次世代を担う若手のための医療薬科学シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 精神疾患の新規薬物療法を目指したリバーストランスレーショナルリサーチ (2020)
  • 著者名/発表者名: 永井拓
  • 学会等名: 第41回日本臨床薬理学会学術総会
  • 招待講演
• [備考] 藤田医科大学 精神・神経病態解明センター神経行動薬理学研究部門ホームページ
  • URL: https://www.fujita-hu.ac.jp/icbs/behav-neuropharmacol/
• [備考] 藤田医科大学 精神・神経病態解明センターホームページ
  • URL: https://www.fujita-hu.ac.jp/icbs/