| 研究課題/領域番号 |
20K07087
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47040:薬理学関連
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| 研究機関 | 金城学院大学 (2021-2023)
京都府立医科大学 (2020) |
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研究代表者 |
衣斐 督和 金城学院大学, 薬学部, 准教授 (10336539)
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| 研究分担者 |
浅岡 希美 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (90826091)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2020年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | 発達障害 / ASD / 活性酸素種 / NADPHオキシダーゼ / 精神疾患 / NOX1 / 自閉症様行動 / 母体免疫活性化 / 小脳 / プルキンエ細胞 / 神経発達障害 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
高次脳機能障害である精神疾患の可及的速やかな病態解明と新たな治療法の確立が課題となっている。近年、諸種の精神疾患の発症・進展に活性酸素種（ROS）の関与が示されており、触媒サブユニット NOX1 で構成される ROS 産生酵素、NADPH オキシダーゼが種々の精神疾患に共通したROS産生分子ではないかと想定した。これを検証するため、Nox1 遺伝子欠損動物を用い、神経発達障害により引き起こされる精神疾患様行動への NOX1 の関与とその機序を解析する。本研究を通じて、精神疾患の病態に関わる共通の ROS 産生源＝NOX1」という概念と、これら精神疾患の新規治療薬の開発基盤の確立を目指す。
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| 研究実績の概要 |
申請者は触媒サブユニット NOX1 で構成される ROS 産生酵素、 NADPH オキシダーゼがストレスによるうつ様行動や不安様行動に関わることを見出し、「NOX1が精神疾患の発症・進展に共通して寄与する ROS 産生源ではないか?」との仮説を検証するため、神経発達障害により引き起こされる自閉症様行動への NOX1 の関与とその機序を解析した。妊娠12.5日目マウスにpoly I:C (3mg/kg) を腹腔内投与することでMIAを作製し、その仔獣において自閉症様行動を惹起させた。polyI:C投与3時間後に母体マウスの血清IL6レベルの著名な増加が認められたが、野生型(WT)およびNOX1欠損マウス(NOX1- KO)で差異は認められず、両遺伝子群で同程度の母体免疫活性化が生じることが示された。しかし、MIAマウスから産まれたWT仔獣(9-11週齢)は社会性行動および協調運動の低下が認められたが、NOX1-KOではこれら行動異常は認められなかった。さらにWTで認められた小脳プルキンエ細胞の脱落はNOX1-KOで有意に抑制された。胎生14.5日目小脳および大脳皮質においてNOX1 mRNAの発現増加が増加したが、NOX1 mRNA発現増加は仔獣(4週齢、11週齢)の小脳および大脳皮質では認められなかった。以上の結果より、polyI:Cを用いたMIAモデルにおいて、胎生期における小脳のNOX1 mRNA発現誘導が仔獣の自閉症様行動と小脳プルキンエ細胞の脱落に関わることが示唆された。
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