| 研究課題/領域番号 |
20K07089
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47040:薬理学関連
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| 研究機関 | 埼玉医科大学 |
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研究代表者 |
村上 元 埼玉医科大学, 医学部, 講師 (70613727)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 母胎免疫活性化 / developmental disorder |
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| 研究開始時の研究の概要 |
発達障害は世界的に大きな社会問題であるが、その発症には複数の遺伝子疾患や様々な環境要因が関わっているため複雑でまだわかっていない。私はこれまでの研究で、免疫応答で中心的な役割を担う主要組織適合性複合体抗原（MHC）がドーパミン神経細胞に発現し、ドーパミン系の疾患である発達障害の発症において重要な役割を担うことを発見した。そこで本研究では発達障害の動物モデルとして世界的に用いられている母体免疫活性化法によるドーパミン神経細胞への影響をMHCに着目して行い、発達障害をはじめとしたドーパミン系が関わる神経疾患様行動の神経機構を明らかにし、新規の発症を抑える手段や治療法を見出す事を目的とする。
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| 研究実績の概要 |
発達障害は世界的に大きな社会問題であるが、その発症には複数の遺伝子疾患や様々な環境要因が関わっているため複雑でまだわかっていない。私はこれまでの研究で発達障害の動物モデルとして世界的に用いられている母体免疫活性化法を用い、ドーパミン神経細胞を含む腹側被蓋野、並びに様々な脳部位においてRNAシーケンスをおこない遺伝子発現の変化を調べることで見出された発達障害様行動を引き起こす原因遺伝子の候補を調べた。その結果、ドーパミン神経細胞を含む腹側被蓋野で発達障害様行動を引き起こす原因遺伝子の候補を見出すことに成功した。また、発見した原因遺伝子の変化を定量的PCR法とウエスタンブロットにより確認することに成功した。更に、免疫組織染色後に光学顕微鏡と電子顕微鏡を用いて観察することで、それ等の遺伝子が神経細胞の神経間接合部に局在する事を発見し、それ等の遺伝子がドーパミン神経細胞の神経間接合の制御に関わっている可能性を見出した。これらのことから本研究で発見した遺伝子の発現が母体免疫活性化によって持続的に変化してドーパミン神経細胞の神経結合を変化させることで発達障害様行動を引き起こしている可能性が示唆された。また、本研究で得られた発達障害様行動を引き起こす原因遺伝子の機能を調べるため、ホールセルパッチ法を行い母体免疫活性化によるドーパミン神経細胞の神経細胞間結合への影響を調べる必要があり、様々な実験条件を最適化することで成獣ドーパミン神経細胞からホールセルパッチをおこなうことに成功した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究で得られた発達障害様行動を引き起こす原因遺伝子の機能を調べるため、ホールセルパッチ法により母体免疫活性化によるドーパミン神経細胞の神経細胞間結合への影響を調べているが、成獣のドーパミン神経細胞に対してホールセルパッチをおこなうのは難しく困難を極めた。しかし、様々な実験条件を最適化することで成獣ドーパミン神経細胞からホールセルパッチをおこなうことに成功し、現在データを集めている。
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| 今後の研究の推進方策 |
本研究で得られた発達障害様行動を引き起こす原因遺伝子の機能を調べるため、現在は引き続きホールセルパッチ法を用いて母体免疫活性化によるドーパミン神経細胞の神経細胞間結合への影響を調べている。また、これまで確認された母体免疫活性化によって引き起こされた遺伝子変化と母体免疫活性化マウスが示す発達障害様行動の因果関係を調べるため、本研究で同定された遺伝子の遺伝子改変マウスを用いてこれまでと同様に発達障害様行動の解析を行う予定である。
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