免疫チェックポイント阻害薬のPK/PD解析と抗薬物抗体評価に基づく最適使用法開発

• 研究課題/領域番号: 20K07126
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47060:医療薬学関連
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 福土 将秀 札幌医科大学, 医学部, 教授 (60437233)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: 免疫チェックポイント阻害薬 / 薬物動態 / 薬効 / 抗薬物抗体 / 最適使用法 / PK/PD / 個別化がん免疫療法

研究開始時の研究の概要

本研究では、ニボルマブやペムブロリズマブなどの免疫チェックポイント阻害薬の最適な使用法の開発を主目的として、薬物血中濃度と抗体医薬品の免疫原性（抗薬物抗体）に着目し、可溶性免疫チェックポイント分子等の血液中の薬効バイオマーカと関連付けながら有効性と安全性に対するこれらの影響について、血液検体を用いた独自の臨床研究（探索および検証研究）を実施する。また、3次元培養細胞と遺伝子ノックダウン技術等を用いて、新生タンパク質の糖鎖付加に関わることが知られているリボフォリンとPD-L1/L2との関連の解明に取り組む。

研究成果の概要

実臨床におけるニボルマブおよびペムブロリズマブ、イピリムマブに対する抗薬物抗体の発現状況が初めて明らかとなった。それぞれの抗体価は、比較的低いものの、ニボルマブおよびペムブロリズマブ治療開始時に抗薬物抗体が陽性の症例では、発熱などの全身性症状が出現する可能性が示唆された。さらに、セミプリマブの治療効果は、薬物曝露量と関連する可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究成果は、免疫チェックポイント阻害薬の臨床薬物動態と免疫原性を把握する上で有用な知見を提供するものであり、特に治療薬物モニタリング（therapeutic drug monitoring）を利用した薬物血中濃度測定および抗薬物抗体評価に基づく治療アウトカムの改善が期待され、高額な抗体医薬品の適正使用の推進とそれによる医療費の抑制にも貢献することが考えられる。

研究成果

• [国際共同研究] Amsterdam University Medical Centre(オランダ)
• [国際共同研究] University of North Carolina/University of South Florida(米国)
• [国際共同研究] University of South Florida(米国)
• [国際共同研究] University of South Florida(米国)
• [雑誌論文] Case Report: Case series: association between blood concentration and side effects of sotorasib (2023)
  • 著者名/発表者名: Shigaki R, Yoshida R, Yagita A, Nagasue K, Naraoka T, Nitanai K, Yanada H, Tenma T, Kida R, Umekage Y, Mori C, Minami Y, Sato H, Iwayama K, Hashino Y, Fukudo M, Sasaki T.
  • 雑誌名: Front Oncol 巻: 13 ページ: 1269991-1269991
  • DOI: 10.3389/fonc.2023.1269991
  • 査読あり
• [雑誌論文] Drug interactions between ALK inhibitors and warfarin with concurrent use of bucolome: a case report (2023)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Kunimoto Y, Kitagawa M, Asai Y, Kimyo T, Nakata H, Takahashi M, Chiba H, Takahashi H, Miyamoto A, Fukudo M.
  • 雑誌名: J Pharm Health Care Sci 巻: 9 号: 1 ページ: 14-14
  • DOI: 10.1186/s40780-023-00282-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Utility of a Score for Predicting Glomerular Filtration Rate Overestimation in Patients with Cardiovascular and Renal Diseases and Their Risk Factors (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishigo Tomoyuki、Yano Toshiyuki、Katano Satoshi、Takada Ryo、Aigami Tomohiro、Nakano Keita、Kondo Fuki、Kouzu Hidemichi、Ohori Katsuhiko、Nakata Hiromasa、Nonoyama Masatoshi、Kitagawa Manabu、Kimyo Tomoko、Fukudo Masahide、Miura Tetsuji
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 61 号: 2 ページ: 167-175
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.7388-21
  • NAID: 130008141831
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2022-01-15
  • 査読あり
• [雑誌論文] Delayed dexamethasone treatment at initiation of oxygen supplementation for coronavirus disease 2019 is associated with the exacerbation of clinical condition (2022)
  • 著者名/発表者名: Ibe Y, Ishigo T, Fujii S, Fujiya Y, Kuronuma K, Tsugawa T, Takahashi S, Fukudo M
  • 雑誌名: J Infect Chemother 巻: 28 号: 7 ページ: 875-883
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2022.03.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 高齢者に対するリナクロチドの有効性と安全性の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishigo T, Shimotsubo T, Takada R, Nakano K, Fujii S, Kitagawa M, Kimyo T, Nakata H, Fukudo M
  • 雑誌名: 薬学雑誌 巻: 141 号: 2 ページ: 255-262
  • DOI: 10.1248/yakushi.20-00176
  • NAID: 130007978821
  • ISSN: 0031-6903, 1347-5231
  • 年月日: 2021-02-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pharmacokinetics of the oral multikinase inhibitor regorafenib and its association with real‐world treatment outcomes. (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukudo Masahide、Asai Keiko、Tani Chikayoshi、Miyamoto Masashi、Ando Katsuyoshi、Ueno Nobuhiro
  • 雑誌名: Investigational New Drugs 巻: - 号: 5 ページ: 1422-1431
  • DOI: 10.1007/s10637-021-01115-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Early favipiravir treatment was associated with early defervescence in non-severe COVID-19 patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujii Satoshi、Ibe Yuta、Ishigo Tomoyuki、Inamura Hirotoshi、Kunimoto Yusuke、Fujiya Yoshihiro、Kuronuma Koji、Nakata Hiromasa、Fukudo Masahide、Takahashi Satoshi
  • 雑誌名: Journal of Infection and Chemotherapy 巻: 27 号: 7 ページ: 1051-1057
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2021.04.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Real-world pharmacokinetics and pharmacodynamics of everolimus in metastatic breast cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukudo Masahide、Ishibashi Kei、Kitada Masahiro
  • 雑誌名: Investigational New Drugs 巻: 39 号: 6 ページ: 1707-1715
  • DOI: 10.1007/s10637-021-01131-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potential drug?drug interactions in the era of integrase strand transfer inhibitors: a cross-sectional single-center study in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Kunimoto Yusuke、Matamura Ryosuke、Ikeda Hiroshi、Fujii Satoshi、Kimyo Tomoko、Kitagawa Manabu、Nakata Hiromasa、Kobune Masayoshi、Miyamoto Atsushi、Fukudo Masahide
  • 雑誌名: Journal of Pharmaceutical Health Care and Sciences 巻: 7 号: 1 ページ: 43-43
  • DOI: 10.1186/s40780-021-00226-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pharmacokinetically guided dosing has the potential to improve real-world outcomes of pazopanib (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukudo M, Tamaki G, Azumi M, Shibata H, Tandai S
  • 雑誌名: Br J Clin Pharmacol 巻: 87 号: 4 ページ: 2132-2139
  • DOI: 10.1111/bcp.14580
  • 査読あり
• [雑誌論文] Absorption of the orally active multikinase inhibitor axitinib as a therapeutic index to guide dose titration in metastatic renal cell carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukudo M, Tamaki G, Azumi M, Kakizaki H, Matsumoto S, Tasaki Y
  • 雑誌名: Invest New Drugs 巻: 39 号: 2 ページ: 595-604
  • DOI: 10.1007/s10637-020-01023-z
  • 査読あり
• [学会発表] PD-1阻害薬の薬物動態および免疫原性評価と治療個別化への応用 (2023)
  • 著者名/発表者名: 福土 将秀
  • 学会等名: 日本薬剤学会第38年会
• [学会発表] 抗体医薬品のTDMとその未来 (2023)
  • 著者名/発表者名: 福土 将秀
  • 学会等名: 第39回日本TDM学会・学術大会
• [学会発表] 抗体医薬品の個別化投与設計の開発 (2023)
  • 著者名/発表者名: 福土 将秀
  • 学会等名: 第33回日本医療薬学会年会
• [学会発表] 抗体医薬品の薬物動態特性：低分子医薬品との違い (2022)
  • 著者名/発表者名: 福土 将秀
  • 学会等名: 第43回日本臨床薬理学会学術総会
• [学会発表] Long-term stability of leftover ipilimumab within vials after sterile preparation (2022)
  • 著者名/発表者名: Masahide Fukudo, Lindsey B. Amerine
  • 学会等名: 第43回日本臨床薬理学会学術総会
• [学会発表] がん領域における新規TDM対象薬剤の拡大に向けて (2021)
  • 著者名/発表者名: 福土 将秀
  • 学会等名: 第31回日本医療薬学会年会
• [学会発表] 抗PD-1抗体薬ニボルマブとペムブロリズマブの薬物動態と免疫原性の長期観察研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 福土 将秀
  • 学会等名: 第13回JBFシンポジウム
• [備考] 札幌医科大学附属病院薬剤部
  • URL: https://web.sapmed.ac.jp/pharm/