重篤な副作用回避に向けた分子標的抗がん剤治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 20K07150
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47060:医療薬学関連
• 研究機関: 秋田大学
• 研究代表者: 三浦 昌朋 秋田大学, 医学系研究科, 教授 (30265194)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 分子標的治療薬 / 血中濃度 / 遺伝子多型 / バイオマーカー / 個別化治療 / 副作用

研究開始時の研究の概要

白血病治療薬ポナチニブ、甲状腺がん治療薬レンバチニブ、肺がん治療薬オシメルチニブは重篤な副作用発現による死亡例が報告されており、分子標的抗がん剤の中でもさらにハイリスクに位置付けられる。本研究ではこれら分子標的抗がん剤のターゲット血中濃度を算出し、その血中濃度をマーカーにした治療戦略を確立する。さらに副次評価項目として、各薬剤の特徴的な副作用発現のバイオマーカーを探索し血中濃度との相関性の検討と、ファーマコゲノミクス導入による初回投与設計が可能か、血中濃度の個人差を解明する目的で薬物動態関連遺伝子多型を解析する。本研究は治療開始後のプレシジョンメディスンを実臨床に導入させるための臨床研究である

研究成果の概要

ポナチニブ血中濃度は薬物動態関連遺伝子多型の影響を受けなかった。ポナチニブ血中濃度の約1％が髄液に移行したが、これは患者のABCB1遺伝子多型の影響を受け、欠損患者では髄液移行率が高いことが明らかになった。オシメルチニブ血中濃度も遺伝子多型の影響を受けなかったが、患者のアルブミン値が低いとオシメルチニブ血中濃度は高かった。レンバチニブは血中濃度42 ng/mL以上が有効であると考えられ、88 ng/mLを超える高濃度では副作用発現リスクが高まった。治療開始後１ヶ月の血中アンジオポイエチン2の濃度が開始前と比べて著しく低下するとレンバチニブ治療で有効性が観察され、生存期間も延長する傾向があった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

日本人にとって添付文書記載の投与量は高用量であることが多く、治療開始早期で治療継続が困難となるケースが散見される。分子標的治療薬の効果や副作用は血中濃度と相関することが知られているため、治療開始後早期に血中濃度を測定し投与量を調節することで、重篤な副作用の回避、支持療法による医薬品使用の回避、さらに高額な医薬品費抑制に繋がる。血中濃度や遺伝子多型解析による個別化は患者に利益をもたらすと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Effects of ABCB1 polymorphisms on the transport of ponatinib into the cerebrospinal fluid in Japanese Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia patients. (2023)
  • 著者名/発表者名: Fukushi Y, Akamine Y, Abumiya M, Tozawa N, Yamashita T, Nara M, Kameoka Y, Takahashi N, Miura M.
  • 雑誌名: Br J Clin Pharmacol. 巻: 89(5) 号: 5 ページ: 1695-1700
  • DOI: 10.1111/bcp.15650
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of CYP3A4/5 and ABC transporter polymorphisms on osimertinib plasma concentrations in Japanese patients with non-small cell lung cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Yokota Hayato、Sato Kazuhiro、Sakamoto Sho、Okuda Yuji、Fukuda Natsuki、Asano Mariko、Takeda Masahide、Nakayama Katsutoshi、Miura Masatomo
  • 雑誌名: Investigational New Drugs 巻: 40 号: 6 ページ: 1254-1262
  • DOI: 10.1007/s10637-022-01304-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Associations Between Plasma Concentrations of Lenvatinib and Angiopoietin and Clinical Responses to Lenvatinib Therapy in Japanese Patients With Thyroid Cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Kumagai M, Nagahama M, Akamine Y, Ozeki T, Suzuki A, Sugino K, Ito K, Miura M.
  • 雑誌名: Cancer Diagn Progn 巻: 2(3) 号: 3 ページ: 336-344
  • DOI: 10.21873/cdp.10114
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relationship between achievement of major molecular response or deep molecular response and nilotinib plasma concentration in patients with chronic myeloid leukemia receiving first-line nilotinib therapy (2022)
  • 著者名/発表者名: Fukuda N, Akamine Y, Abumiya M, Takahashi S, Yoshioka T, Kameoka Y, Takahashi N, Miura M.
  • 雑誌名: Cancer Chemother Pharmacol 巻: 89(5) 号: 5 ページ: 609-616
  • DOI: 10.1007/s00280-022-04419-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between ABCC2 polymorphism and hematological toxicity in patients with esophageal cancer receiving platinum plus 5-fluorouracil therapy (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujita K, Motoyama S, Sato Y, Wakita A, Nagaki Y, Minamiya Y, Miura M.
  • 雑誌名: Esophagus. 巻: 19 号: 1 ページ: 146-152
  • DOI: 10.1007/s10388-021-00865-7
  • NAID: 40022800671
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of the plasma concentration of ponatinib in a chronic myeloid leukaemia patient with ponatinib intolerance (2021)
  • 著者名/発表者名: Abumiya M, Takahashi N, Yoshioka T, Kameoka Y, Miura M
  • 雑誌名: J Clin Pharm Ther 巻: 46 号: 1 ページ: 219-222
  • DOI: 10.1111/jcpt.13257
  • 査読あり
• [雑誌論文] The BCRP inhibitor febuxostat enhances the effect of nilotinib by regulation of intracellular concentration (2021)
  • 著者名/発表者名: Ito F, Miura M, Fujioka Y, Abumiya M, Kobayashi T, Takahashi S, Yoshioka T, Kameoka Y, Takahashi N.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 113 号: 1 ページ: 100-105
  • DOI: 10.1007/s12185-020-03000-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 and nilotinib plasma concentrations on nilotinib-induced hypercholesterolemia in patients with chronic myeloid leukemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Abumiya M, Akamine Y, Sato S, Takahashi S, Yoshioka T, Kameoka Y, Takahashi N, Miura M.
  • 雑誌名: J Clin Pharm Ther 巻: 46 号: 2 ページ: 382-387
  • DOI: 10.1111/jcpt.13294
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of SLC31A1 and ATP7B polymorphisms on platinum resistance in patients with esophageal squamous cell carcinoma receiving neoadjuvant chemoradiotherapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujita Kazuma、Motoyama Satoru、Sato Yusuke、Wakita Akiyuki、Nagaki Yushi、Minamiya Yoshihiro、Miura Masatomo
  • 雑誌名: Medical Oncology 巻: 38 号: 1 ページ: 6-6
  • DOI: 10.1007/s12032-020-01450-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of SLC22A2 808G>T polymorphism and bosutinib concentrations on serum creatinine in patients with chronic myeloid leukemia receiving bosutinib therapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Abumiya M, Takahashi N, Takahashi S, Yoshioka T, Kameoka Y, Miura M.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 11 号: 1 ページ: 6362-6362
  • DOI: 10.1038/s41598-021-85757-7
  • NAID: 120007172092
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy and safety of ponatinib for patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: a case series from a single institute (2021)
  • 著者名/発表者名: Kidoguchi K, Ureshino H, Kizuka-Sano H, Yamaguchi K, Katsuya H, Kubota Y, Ando T, Miura M, Takahashi N, Kimura S.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 114 号: 2 ページ: 199-204
  • DOI: 10.1007/s12185-021-03156-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serial evaluation of the pharmacokinetics of ponatinib in patients with CML and Ph + ALL (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawano N, Kimura S, Miura M, Tochigi T, Nakaike T, Yamashita K, Mashiba K, Kikuchi I, Takahashi N.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 114 号: 4 ページ: 509-516
  • DOI: 10.1007/s12185-021-03186-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relationship between Plasma Concentrations of Afatinib and the Onset of Diarrhea in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Yokota Hayato、Sato Kazuhiro、Sakamoto Sho、Okuda Yuji、Asano Mariko、Takeda Masahide、Nakayama Katsutoshi、Miura Masatomo
  • 雑誌名: Biology 巻: 10 号: 10 ページ: 1054-1054
  • DOI: 10.3390/biology10101054
  • NAID: 120007172095
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Low-dose dasatinib in older patients with chronic myeloid leukaemia in chronic phase (DAVLEC): a single-arm, multicentre, phase 2 trial (2021)
  • 著者名/発表者名: Murai K, Ureshino H, Kumagai T, Tanaka H, Nishiwaki K, Wakita S, Inokuchi K, Fukushima T, Yoshida C, Uoshima N, Kiguchi T, Mita M, Aoki J, Kimura S, Karimata K, Usuki K, Shimono J, Chinen Y, Kuroda J, Matsuda Y, Nakao K, Ono T, Fujimaki K, Shibayama H, Sakamoto J, Kimura S.
  • 雑誌名: Lancet Haematol 巻: 8 号: 12 ページ: e902-e911
  • DOI: 10.1016/s2352-3026(21)00333-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulatory T Cell as a Biomarker of Treatment-Free Remission in Patients with Chronic Myeloid Leukemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujioka Y, Sugiyama D, Matsumura I, Minami Y, Miura M, Atsuta Y, Ohtake S, Kiyoi H, Miyazaki Y, Nishikawa H, Takahashi N
  • 雑誌名: Cancers 巻: 13 号: 23 ページ: 5904-5904
  • DOI: 10.3390/cancers13235904
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Impact of Hemodialysis and Liver Cirrhosis on the Plasma Concentrations of Tyrosine Kinase Inhibitors in a Patient with Chronic Myeloid Leukemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi Y, Takahashi N, Miura M, Hirase C, Sueda S, Espinoza JL, Rai S, Nakayama S, Serizawa K, Kumode T, Watatani Y, Morita Y, Tanaka H, Matsumura I.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 59 号: 21 ページ: 2745-2749
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.4871-20
  • NAID: 130007934222
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2020-11-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 新規TDM対象薬への対応と展望 (2020)
  • 著者名/発表者名: 三浦昌朋
  • 雑誌名: 日本病院薬剤師会雑誌 巻: 56 ページ: 977-981
  • NAID: 40022351637
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects ofSTAT3polymorphisms and pharmacokinetics on the clinical outcomes of gefitinib treatment in patients with EGFR‐mutation positive non‐small cell lung cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Yokota Hayato、Sato Kazuhiro、Sakamoto Sho、Okuda Yuji、Asano Mariko、Takeda Masahide、Nakayama Katsutoshi、Miura Masatomo
  • 雑誌名: Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics 巻: 45 号: 4 ページ: 652-659
  • DOI: 10.1111/jcpt.13173
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ABCG2 C421A polymorphisms affect exposure of the epidermal growth factor receptor inhibitor gefitinib (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Sho、Sato Kazuhiro、Takita Yuri、Izumiya Yuka、Kumagai Naho、Sudo Kazuhisa、Hasegawa Yukiyasu、Yokota Hayato、Akamine Yumiko、Okuda Yuji、Asano Mariko、Takeda Masahide、Sano Masaaki、Miura Masatomo、Nakayama Katsutoshi
  • 雑誌名: Investigational New Drugs 巻: 38 号: 6 ページ: 1687-1695
  • DOI: 10.1007/s10637-020-00946-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 分子標的治療薬のHPLC法を用いた定量とTDMの臨床実装 (2022)
  • 著者名/発表者名: 三浦昌朋
  • 学会等名: 第38回日本TDM学会・学術大会
• [学会発表] 血漿濃度を用いたオシメルチニブ治療の多施設前向き観察研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 井草龍太郎，福原達朗，今井一博，中川 拓，横田隼人，渡邉香奈，鈴木 綾，盛田麻美，井上 彰，三浦昌朋，南谷佳弘，前門戸任
  • 学会等名: 第62回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 非小細胞肺がんにおけるアファチニブ血中濃度と副作用と関係 (2022)
  • 著者名/発表者名: 横田隼人，佐藤一洋，坂本 祥，奥田佑道，浅野真理子，竹田正秀，中山勝敏，三浦昌朋
  • 学会等名: 第32回日本医療薬学会年会
• [学会発表] Dasatinib Is a Safe and Effective Therapy for Elderly Patients with Newly-Diagnosed Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia: Results from the Davlec Study, a Single-Arm, Multicenter, Phase 2 Trial (2021)
  • 著者名/発表者名: Kumagai T, Murai K, Ureshino H, Tanaka H, Nishiwaki K, Wakita S, Inokuchi K, Fukushima T, Yoshida C, Mita M, Uoshima N, Kiguchi T, Aoki J, Kimura S, Karimata K, Usuki K, Shimono J, Chinen Y, Kuroda J, Matsuda Y, Nakao K, Ono T, Fujimaki K, Shibayama H, Mizumoto C, Takeoka T, Io K, Kondo T, Miura M, et al.
  • 学会等名: 63rd ASH Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] A prospective observational study of osimertinib using plasma concentrations in NSCLC with acquired EGFR T790M mutation (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa T, Fukuhara T, Imai K, Igusa R, Yokota H, Watanabe K, Suzuki A, Morita M, Inoue A, Miura M, Minamiya Y, Maemondo M
  • 学会等名: 2021 World Conference on Lung Cancer
  • 国際学会
• [学会発表] Gefitinibの血中濃度と薬物動態に関する遺伝子多型との関係性についての検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 坂本 祥, 佐藤一洋, 横田隼人, 赤嶺由美子, 奥田佑道, 浅野真理子, 竹田正秀, 三浦昌朋, 中山勝敏
  • 学会等名: 第61回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 進行大腸がん患者におけるレゴラフェニブの血中濃度と治療効果の関連 (2021)
  • 著者名/発表者名: 野田哲史，土手賢史，石塚保亘，寺澤哲志，後藤愛実，高橋克之，佐野村誠，谷 眞至，安藤 朗，三浦昌朋，後藤昌弘，寺田智祐
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム2021/第29回クリニカルファーマシーシンポジウム
• [学会発表] Effect of SLC22A2 SNP and bosutinib concentrations on serum creatinine in patients taking bosutinib (2021)
  • 著者名/発表者名: Abumiya M, Takahashi N, Takahashi S, Yoshioka T, Kameoka, Y, Miura M
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] オシメルチニブ治療における血漿濃度測定の有用性を検討する前向き観察研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 今井一博，福原達朗，中川 拓，井草龍太郎，横田隼人，渡邉香奈，鈴木 綾，盛田麻美，井上 彰，三浦昌朋，南谷佳弘，前門戸任
  • 学会等名: 第62回日本肺癌学会学術集会
• [学会発表] 薬物投与設計時に必要な医療技術の充実化を目指して (2020)
  • 著者名/発表者名: 三浦昌朋
  • 学会等名: 第30回医療薬学会年会