| 研究課題/領域番号 |
20K07164
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47060:医療薬学関連
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| 研究機関 | 昭和薬科大学 |
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研究代表者 |
山崎 浩史 昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (30191274)
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| 研究分担者 |
清水 万紀子 昭和薬科大学, 薬学部, 准教授 (90307075)
村山 典惠 昭和薬科大学, 薬学部, 講師 (90219949)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2020年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
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| キーワード | 不活性化 / ヒト肝細胞移植マウス / フラフィリン / チエニリン酸 / アザムリン / クマリン / S-ワルファリン / 相互作用予測 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
薬物代謝が関与する薬物相互作用の多くには、酸化的代謝、特に P450 が関連する。そこで、簡便かつ正しく P450 寄与率を求める方法の提唱を目指し、組換えヒト P450 分子種、ヒト肝ミクロゾームおよび肝細胞、さらにヒト肝細胞を生体に移植した免疫不全マウスを組み合せ、P450 2C9 を始めとする関連酵素が関わる合理的な定量的薬物相互作用予測手法を提供することを目的とする。、ヒト肝キメラマウス個体に、チエニリン酸のような時間依存型阻害剤をモデル動物に前投与し、生体内で特定のP450 分子種を不括化したモデルの作成への挑戦する。
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| 研究成果の概要 |
相互作用評価には、被作用薬代謝に関与する酵素寄与率の情報が重要である。免疫不全マウスにヒト肝細胞を移植後、P450 1A2、2C9および3A4/5の不活化薬フラフィリン、チエニリン酸およびアザムリンを前投与し、それぞれ単一 P450 分子種を不活化させた。モデル動物での各P450プローブ薬として、クマリン、ワルファリンとジクロフェナクおよびデキサメタゾンの効果修飾された体内動態を明らかにした。これら前処置したヒト肝キメラマウスは、代謝的に不活性化された P450 1A2、2C9およびP450 3A4/5 の in vivo モデルとなりうることが示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
特定のP450 分子種を時間依存型阻害薬（生成代謝物による酵素との共有結合による）で不活化したヒト肝ミクロゾームと対照（非処置）肝ミクロゾームを用い、各P450 分子種の薬物代謝反応へのin vitro 寄与率を簡便に検討する手法が有効であることを明らかにした。さらに本手法をヒト型モデル動物でも活用し、P450 1A2, 2C9と3A4/5酵素のin vivo薬物体内動態での寄与を調べる手法を樹立した。
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