消化管水分調節機構の定量的解明に基づく薬物吸収動態予測システムの確立

• 研究課題/領域番号: 20K07165
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47060:医療薬学関連
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 白坂 善之 金沢大学, 薬学系, 准教授 (60453833)
• 研究分担者: 玉井 郁巳 金沢大学, 薬学系, 教授 (20155237)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2022年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2023年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円); 2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 薬物動態学 / 経口吸収 / 消化管 / 水分 / モデリング＆シミュレーション

研究開始時の研究の概要

従来の薬物吸収性予測手法は、その迅速性と簡便性のために、実際の消化管生理環境を簡略化し過ぎており、近年の複雑構造を有する医薬品候補化合物の吸収性予測に明らかな脆弱性をもたらしている。例えば、薬物吸収過程を規定する膜透過速度やトランスポーター/代謝酵素活性はいずれも消化管内における薬物濃度に依存するが、その吸収動態を考える上で、生理学的な消化管内水分環境が適切に考慮されることはほとんどない。
そこで本研究では、消化管水分調節機構の定量的解明とそれを基盤にした高精度な薬物吸収性予測法の確立を目指す。

研究実績の概要

薬物吸収動態を高精度に予測するためには、消化管内における薬物挙動だけでなく、生理学的な水分調節機構を統合理解することが重要である。そこで本研究では、消化管水分調節機構の定量的解明とそれを基盤にした高精度な薬物吸収性予測法の確立を試みた。
本年度（令和4年度）では、種々薬物に対するin viro、in situおよびin vivo実験を試み、得られたパラメータと関連する文献データを基に、前年度で構築を試みた消化管内薬物/水分動態の統合解析が可能な薬物吸収動態予測モデル（integrated liquid and intestinal absorbed drug (ILIAD) model）の最適化とその妥当性評価を試みた。その結果、3種の薬物（atenolol（受動拡散）、midazolam（CYP3A基質）、talinolol（P-gp基質））による同時最適化から得られたスケーリングファクター（膜透過過程、CYP3Aによる代謝過程およびP-gpによる排泄過程）を用いることで、8種の薬物（metoprolol、ranitidine、triazolam、sildenafil、celiprolol、fexofenadine、verapamilおよびsaquinavir）のアベイラビリティー（BAおよびFaFg）および血漿中濃度推移を良好に予測した。特に、midazolam、talinololおよびverapamilに対してはそれらの非線形吸収動態についても良好に予測した。
以上の結果は、消化管上皮細胞内濃度を正確に予測できていることを示唆しており、本モデルが、非線形吸収動態のみならず、薬物間相互作用など、消化管上皮細胞内濃度が重要となる様々な事象に対して適用拡大できる可能性が考えられた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度（令和4年度）では、種々薬物に対する薬物動態実験を試み、得られたパラメータと関連する文献データを基に、前年度に構築を試みた新しい薬物吸収動態予測モデル（integrated liquid and intestinal absorbed drug (ILIAD) model）の最適化とその妥当性評価を試みた。これらの検討を含め、全体の研究進展状況は、概ね順調といえる。
ただし、得られた結果および構築したモデルの妥当性については、依然として完全とは言えず、次年度以降でのより詳細なバリデーション解析を行う必要がある。また、本モデルの応用性（非線形吸収動態、薬物間相互作用、薬物-飲食物間相互作用の評価・予測など）についても検討を加える予定である。

今後の研究の推進方策

本年度（令和4年度）では、種々薬物に対する基礎的な薬物動態実験を行い、得られたパラメータと関連する文献データを基に、前年度に構築した消化管内薬物/水分動態の統合解析が可能な薬物吸収動態予測モデル（integrated liquid and intestinal absorbed drug (ILIAD) model）の最適化とその妥当性評価を試みた。
しかし、得られた結果および構築したモデルの妥当性については、本年度での結果からでは、依然として十分とは言えないため、次年度以降も引き続き、より詳細なバリデーション解析を行う予定である。また、本モデルの応用性（非線形吸収動態、薬物間相互作用、薬物-飲食物間相互作用の評価・予測など）についても、順次、検討を加えていく。

研究成果

• [雑誌論文] Quantitative Analysis of Gastrointestinal Water Dynamics by Means of a Physiologically Based Fluid Kinetic Model (2023)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Satoru、Inoue Katsuhisa、Tamai Ikumi、Shirasaka Yoshiyuki
  • 雑誌名: The AAPS Journal 巻: 25 号: 3
  • DOI: 10.1208/s12248-023-00809-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Food effects on gastrointestinal physiology and drug absorption (2023)
  • 著者名/発表者名: Kambayashi Atsushi、Shirasaka Yoshiyuki
  • 雑誌名: Drug Metabolism and Pharmacokinetics 巻: 48 ページ: 100488-100488
  • DOI: 10.1016/j.dmpk.2022.100488
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Glycosylated N-Terminal Domain of MUC1 Is Involved in Chemoresistance by Modulating Drug Permeation Across the Plasma Membrane (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki Kaori、Kishimoto Hisanao、Kobayashi Hanai、Suzuki Ayaka、Higuchi Kei、Shirasaka Yoshiyuki、Inoue Katsuhisa
  • 雑誌名: Molecular Pharmacology 巻: 103 号: 3 ページ: 166-175
  • DOI: 10.1124/molpharm.122.000597
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of 5-Carboxyfluorescein as a Probe Substrate of SLC46A3 and Its Application in a Fluorescence-Based In Vitro Assay Evaluating the Interaction with SLC46A3 (2022)
  • 著者名/発表者名: Tomabechi Ryuto、Miyasato Miki、Sato Taeka、Takada Tappei、Higuchi Kei、Kishimoto Hisanao、Shirasaka Yoshiyuki、Inoue Katsuhisa
  • 雑誌名: Molecular Pharmaceutics 巻: 20 号: 1 ページ: 491-499
  • DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.2c00741
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SLC46A3 is a lysosomal proton-coupled steroid conjugate and bile acid transporter involved in transport of active catabolites of T-DM1 (2022)
  • 著者名/発表者名: Tomabechi Ryuto、Kishimoto Hisanao、Sato Taeka、Saito Naoki、Kiyomiya Keisuke、Takada Tappei、Higuchi Kei、Shirasaka Yoshiyuki、Inoue Katsuhisa
  • 雑誌名: PNAS Nexus 巻: 1 号: 3
  • DOI: 10.1093/pnasnexus/pgac063
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characterization of Aripiprazole Uptake Transporter in the Blood-Brain Barrier Model hCMEC/D3 Cells by Targeted siRNA Screening (2022)
  • 著者名/発表者名: Moeno Kadoguchi, Hiroshi Arakawa, Ryokichi Honda, Kazuki Hotta, Yoshiyuki Shirasaka, Yoshiharu Deguchi, Ikumi Tamai
  • 雑誌名: Pharmaceutical Research 巻: - 号: 7 ページ: 1549-1559
  • DOI: 10.1007/s11095-022-03223-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of ingested fluid volume and solution osmolality on intestinal drug absorption: Impact on drug interaction with beverages (2022)
  • 著者名/発表者名: Funai Yuta、Takemura Miyuki、Inoue Katsuhisa、Shirasaka Yoshiyuki
  • 雑誌名: European Journal of Pharmaceutical Sciences 巻: 172 ページ: 106136-106136
  • DOI: 10.1016/j.ejps.2022.106136
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multiple Transport Mechanisms Involved in the Intestinal Absorption of Metformin: Impact on the Nonlinear Absorption Kinetics (2022)
  • 著者名/発表者名: Shirasaka Yoshiyuki、Seki Maria、Hatakeyama Marie、Kurokawa Yuko、Uchiyama Hiroki、Takemura Miyuki、Yasugi Yugo、Kishimoto Hisanao、Tamai Ikumi、Wang Joanne、Inoue Katsuhisa
  • 雑誌名: Journal of Pharmaceutical Sciences 巻: 111 号: 5 ページ: 1531-1541
  • DOI: 10.1016/j.xphs.2022.01.008
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Utilization of Sodium Nitroprusside as an Intestinal Permeation Enhancer for Lipophilic Drug Absorption Improvement in the Rat Proximal Intestine (2021)
  • 著者名/発表者名: Kishimoto Hisanao、Miyazaki Kaori、Tedzuka Hiroshi、Ozawa Ryosuke、Kobayashi Hanai、Shirasaka Yoshiyuki、Inoue Katsuhisa
  • 雑誌名: Molecules 巻: 26 号: 21 ページ: 6396-6396
  • DOI: 10.3390/molecules26216396
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Influence of osmolality on gastrointestinal fluid volume and drug absorption: potential impact on oral salt supplementation (2021)
  • 著者名/発表者名: Takemura Miyuki、Tanaka Yuki、Inoue Katsuhisa、Tamai Ikumi、Shirasaka Yoshiyuki
  • 雑誌名: Journal of Pharmaceutical Health Care and Sciences 巻: 7 号: 1 ページ: 29-29
  • DOI: 10.1186/s40780-021-00212-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Model Analysis of the Apparent Saturation Kinetics of Purine Nucleobase Uptake in Cells co-Expressing Transporter and Metabolic Enzyme (2021)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Satoru、Inoue Katsuhisa、Tamai Ikumi、Shirasaka Yoshiyuki
  • 雑誌名: Pharmaceutical Research 巻: 38 号: 9 ページ: 1585-1592
  • DOI: 10.1007/s11095-021-03086-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] 3CL Protease Inhibitors with an Electrophilic Arylketone Moiety as Anti-SARS-CoV-2 Agents (2021)
  • 著者名/発表者名: Konno S、Kobayashi K、Senda M、Funai Y、Seki Y、Tamai I、Schakel L、Sakata K、Pillaiyar T、Taguchi A、Taniguchi A、Gutschow M、Muller CE.、Takeuchi K、Hirohama M、Kawaguchi A、Kojima M、Senda T、Shirasaka Y、Kamitani W、Hayashi Y
  • 雑誌名: Journal of Medicinal Chemistry 巻: 65 号: 4 ページ: 2926-2939
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00665
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 薬物動態/ホルモン/腸内細菌叢の因果解析とオルガノイド技術応用による薬物性消化器毒性予測法の確立 (2022)
  • 著者名/発表者名: 白坂善之
  • 学会等名: 日本薬剤学会 経口吸収FG/日本薬物動態学会 吸収DIS 合同研究討論会2022
  • 招待講演
• [学会発表] Quantitative Analysis of the Impact of Controlled-Release Formulation on Oral Absorption and Bioavailability of P-gp/CYP3A4 Substrates (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshiyuki SHIRASAKA, Emika Murayama, Yugo Yasugi, Satoru Suzuki, Peter Langguth, Ikumi Tamai
  • 学会等名: 4th International Symposium on BA/BE of Oral Drug Product
  • 国際学会
• [学会発表] How the postprandial Magenstrasse (gastric water-pathway) is formed? : challenge to reproduce the pathway in the in vitro chamber (2022)
  • 著者名/発表者名: Ryosuke Sakai, Toshihide Takagi, Keiko Minami, Makoto Kataoka, Yoshiyuki Shirasaka, Ikumi Tamai, Shinji Yamashita
  • 学会等名: 4th International Symposium on BA/BE of Oral Drug Product
  • 国際学会
• [学会発表] 薬物動態学の視点から: 代謝酵素/トランスポーターを介した薬物吸収動態とその原薬-製剤間変動 (2022)
  • 著者名/発表者名: 白坂善之
  • 学会等名: 第37回日本薬物動態学会
  • 招待講演
• [学会発表] Mechanistic analysis of drug-induced gastrointestinal toxicity considering pharmacokinetic interinfluence between serotonin and gut microbiota dynamics (2022)
  • 著者名/発表者名: Suguru Asaji, Yoshiyuki Shirasaka, Yuta Funai, Yuta Seki, Ikumi Tamai
  • 学会等名: 第37回日本薬物動態学会
• [学会発表] Quantitative analysis of the effect of controlled-release formulation on the gastrointestinal absorption of CYP3A4 substrate drugs using PBPK absorption model (2022)
  • 著者名/発表者名: Emika Murayama, Yoshiyuki Shirasaka, Satoru Suzuki, Ikumi Tamai
  • 学会等名: 第37回日本薬物動態学会
• [学会発表] Quantitative analysis of the effect of osmolality on beverage-drug interaction by evaluating ingredient absorption (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyuki Takemura, Yoshiyuki Shirasaka, Sayaka Ogi, Ikumi Tamai
  • 学会等名: GPEN 2022
  • 国際学会
• [学会発表] シン・薬物吸収動態学： 製剤化で変わるCYP3A/P-gpの影響 (2022)
  • 著者名/発表者名: 白坂善之
  • 学会等名: 薬物動態談話会2022年9月例会
  • 招待講演
• [学会発表] SARS coronavirus 3CL protease inhibitors with an electrophilic aryl-ketone warhead (2022)
  • 著者名/発表者名: S. Konno, K. Kobayashi, M. Senda, Y. Funai, Y. Seki, I. Tamai, L. Schakel, K. Sakata, T. Pillaiyar, A. Taguchi, A. Taniguchi, M. Gutschow, C. Muller, K. Takeuchi, M. Hirohama, A. Kawaguchi, M. Kojima, T. Senda, Y. Shirasaka, W. Kamitani, Y. Hayashi
  • 学会等名: The 36th European and 12th International Peptide Symposium (EPS/IPS)
  • 国際学会
• [学会発表] トランスポーターを介したセロトニン動態変動に起因したメトホルミンの消化器毒性発現 (2022)
  • 著者名/発表者名: 浅地英、白坂善之、鮒井悠汰、関裕太、玉井郁巳
  • 学会等名: 日本医療薬学会 第5回フレッシャーズ・カンファランス
• [学会発表] メトホルミンの新規作用機序: グルコースの消化管排泄促進メカニズムの解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 荻さやか、白坂善之、竹村美由記、玉井郁巳
  • 学会等名: 日本医療薬学会 第5回フレッシャーズ・カンファランス
• [学会発表] 薬物吸収動態学超入門： これだけは押さえておきたい経口吸収のキホン (2022)
  • 著者名/発表者名: 白坂善之
  • 学会等名: 日本薬物動態学会 研修会 「薬物動態学の基礎講座シリーズ」
  • 招待講演
• [学会発表] 薬物性消化器毒性解析 (1): トランスポーターを介したセロトニン動態変動とその腸内細菌叢への影響 (2022)
  • 著者名/発表者名: 関裕太、白坂善之、鮒井悠汰、浅地英、玉井郁巳
  • 学会等名: 日本薬剤学会第37年会
• [学会発表] 薬物性消化器毒性解析 (2): 水分調節機能に及ぼす消化管内セロトニン動態の影響 (2022)
  • 著者名/発表者名: 鮒井悠汰、白坂善之、関裕太、浅地英、大島浩子、大島正伸、玉井郁巳
  • 学会等名: 日本薬剤学会第37年会
• [学会発表] 放出制御製剤の最適化を指向したCYP3A4基質薬物の消化管吸収動態変動解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 村山枝美果、白坂善之、鈴木悟、Peter Langguth、玉井郁巳
  • 学会等名: 日本薬剤学会第37年会
• [学会発表] 膜透過性/代謝活性の相互干渉に起因した薬物の消化管初回通過代謝とその定量的解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 八杉優護、白坂善之、鈴木悟、玉井郁巳
  • 学会等名: 日本薬剤学会第37年会
• [学会発表] 薬物-飲料間相互作用に及ぼす浸透圧およびOATPの影響とその寄与解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 竹村美由記、白坂善之、稲永上輝、荻さやか、玉井郁巳
  • 学会等名: 薬物-飲料間相互作用に及ぼす浸透圧およびOATPの影響とその寄与解析
• [学会発表] CYP3A基質/阻害薬の消化管吸収動態解析に基づく薬物間相互作用リスク評価 (2022)
  • 著者名/発表者名: 鈴木悟、白坂善之、玉井郁巳
  • 学会等名: 日本薬剤学会第37年会
• [学会発表] セロトニン動態/腸内細菌叢の因果性に基づく経口医薬品の消化器毒性発現機構解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 白坂善之
  • 学会等名: 日本薬学会第142年会
  • 招待講演
• [学会発表] 薬物の消化管初回通過代謝における膜透過性/代謝活性の相互干渉とその細胞動態解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 八杉優護、白坂善之、鈴木悟、玉井郁巳
  • 学会等名: 日本薬学会第142年会
• [学会発表] 薬物の消化管吸収、送達、相互作用および毒性を予測する (2022)
  • 著者名/発表者名: 白坂善之
  • 学会等名: 創剤研究コンソーシアム 2021年度第2回研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 消化管内生理環境・機能解析に基づく薬物-飲食物間相互作用予測 (2021)
  • 著者名/発表者名: 白坂善之
  • 学会等名: 第42回日本臨床薬理学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 薬物動態の視点から: 消化管内生理環境・機能に起因した薬物-飲食物間相互作用とその定量的予測 (2021)
  • 著者名/発表者名: 白坂善之
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第36回年会
  • 招待講演
• [学会発表] Mechanistic analysis of drug-induced gastrointestinal toxicity caused by altered disposition of serotonin (2021)
  • 著者名/発表者名: uta Funai, Yoshiyuki Shirasaka, Yuta Seki, Suguru Asaji, Ikumi Tamai
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第36回年会
• [学会発表] Quantitative analysis of the effect of absorption characteristics on CYP3A-mediated intestinal drug-drug interactions using physiologically based pharmacokinetic absorption model (2021)
  • 著者名/発表者名: Satoru Suzuki, Yoshiyuki Shirasaka, Emika Murayama, Ikumi Tamai
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第36回年会
• [学会発表] Quantitative analysis of the effect of osmolality on beverage-drug interaction by evaluating saccharide absorption (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyuki Takemura, Yoshiyuki Shirasaka, Kazuki Inanaga, Sayaka Ogi, Ikumi Tamai
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第36回年会
• [学会発表] 薬物の消化管吸収と食事の影響 (2021)
  • 著者名/発表者名: 白坂善之
  • 学会等名: 第52回 日本消化吸収学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] セロトニン動態/腸内細菌叢の因果解析に基づく薬物性消化器毒性発現機構の定量的解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 関裕太、白坂善之、鮒井悠汰、浅地英、玉井郁巳
  • 学会等名: 第15回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
• [学会発表] セロトニン動態変動に起因した薬物性消化器毒性の発現機構解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 鮒井悠汰、白坂善之、関裕太、玉井郁巳
  • 学会等名: 日本薬剤学会第36年会