| 研究課題/領域番号 |
20K07240
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分48010:解剖学関連
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| 研究機関 | 筑波大学 |
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研究代表者 |
増田 知之 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (70372828)
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| 研究分担者 |
文東 美紀 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (00597221)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
2022年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 有機ヒ素 / 神経変性疾患 / DNAメチル化 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
ジフェニルアルシン酸 (DPAA) は自然界に存在しない有機ヒ素化合物である．DPAAに曝露した住民の脳を調べたところ，海馬が萎縮するとともに脳血流も低下しており，DPAAが長期に亘って脳に留まった結果，神経変性が進行したと推測される．本研究は，DPAAによる脳の神経変性機序を分子レベルで明らかにすることを目的とする．そのために，DPAAに曝露した非ヒト霊長類 (カニクイザル) の海馬を用いて，DNAメチル化に有意な増減のあるサイトを見いだし，DPAAによってもたらされる脳内での遺伝子発現推移の全容に迫る．
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| 研究実績の概要 |
ジフェニルアルシン酸（DPAA）は自然界に存在しない有機ヒ素化合物である。DPAAに曝露した住民の脳を調べたところ、海馬が萎縮するとともに脳血流も低下しており、DPAAが長期に亘って脳に留まった結果、神経変性が進行したと推測される。培養神経細胞にDPAAを添加してTauの増減を調べたところ、濃度依存的に有意な増加がみられた。しかしながら、DPAAがどのような分子機序で脳でのTau発現を亢進し、神経変性をもたらすか不明である。
脳はDNAメチル化の主要ターゲットであり、脳内のDNAメチル化は「環境」に応じて変化し、脳活動に大きな影響を及ぼす。本症例でもDPAAへの曝露によって脳内のDNAメチル化に変化が生じ、遺伝子発現のオン・オフが切り替わった結果、神経変性に至った可能性が高い。そこで、本研究ではDPAA投与後の非ヒト霊長類（カニクイザル）の脳組織を経時的に（投与5・29・170・339日後）サンプリングし、イルミナ社のアレイによって、そのゲノムDNA内のメチル化サイトを網羅的に検出する。以上の解析によって、DPAAによる脳の神経変性機序を分子レベルで明らかにすることを目的とする。
本年度は、DPAA曝露後の長期的な影響を調べるため、DPAA（1 mg/kg/day）投与339日後のカニクイザル脳の4つの領域におけるDNAメチル化サイトの変動を調べ、これまでに得られたデータ（投与5～170日後のデータ）も含め、大規模な比較検討作業を進めた。その結果、小脳および側頭葉外側部におけるメチル化変動が、他の脳領域と比較してそれぞれ大きく異なるプロフィールを有することが判明した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
組織のサンプリング、メチル化解析ともに特に問題なく進めている。
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| 今後の研究の推進方策 |
網羅的な遺伝子発現解析を行い、DNAメチル化変化に連動する遺伝子発現変化の検討を進める。さらに、神栖住民の臨床データとの照合作業に向けて、これまでに得られた脳の4つの領域でのDNAメチル化サイト変動データ（投与5～339日後のデータ）と網羅的遺伝子発現解析データを組み合わせたマルチオミックス解析を実施し、DNAメチル化変動に由来する遺伝子発現変化についても明らかにする。
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