| 研究課題/領域番号 |
20K07242
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分48010:解剖学関連
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| 研究機関 | 新潟大学 |
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研究代表者 |
周 麗 新潟大学, 研究推進機構, 特任助教 (80568410)
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| 研究分担者 |
吉岡 望 新潟大学, 研究推進機構, 助教 (20708375)
竹林 浩秀 新潟大学, 医歯学系, 教授 (60353439)
中務 胞 新潟大学, 脳研究所, 助教 (60641579)
崎村 建司 新潟大学, 脳研究所, フェロー (40162325)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | Nna1 / 顆粒細胞 / 自律的/非自律的な細胞死 / 脊髄 / P53 / プルキンエ細胞 / ぺランパネル / GABA / ペランパネル / Nna1null / Nna1PC cKO / ミクログリア / Nna1 cKO / 神経細胞死 / 薬剤療法 / pcd / コンディションションナル / ウイルス療法 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
臨床研究では、ヒトのNna1/CCP1の変異はpcdマウスの神経変性と類似していると示されている申請代表者が作製したNna1 nullマウスはpcdマウスと同様な表現型を示したため、治療法の探索に有用なモデルである。本研究では、AAV(アデノ随伴ウイルス)ベクターによるNna1/CCP1をそれぞれ脳内に導入し、経時的な効果を調べることで運動障害の改善における可能性がある。また、脊髄小脳変性症(SCA1)の研究では、GABAアゴニストのバクロフェンは運動障害の改善効果が認められている本研究はバクロフェンを治療薬として注入し、遺伝子導入と併せて治療の効果を検証する。
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| 研究成果の概要 |
プルキンエ細胞(PC)Nna1cKOが生後4週まで細胞自律的に変性した。顆粒細胞(GC)Nna1cKOは軽度の運動学習障害が検出された。apoptosisは PC Nna1cKOとGC Nna1cKOマウスの両方の小脳GC層に存在し、細胞と非細胞自律的な死が共存することを示した。PC Nna1cKOマウスの脊髄で運動ニューロンの変性が検出されたため、PC の喪失が興奮毒性による運動ニューロンの喪失につながると示唆された。後肢の筋肉も PC Nna1 cKO マウスで萎縮と HSPB5 の上昇を発現し、PCの損失が脊髄運動ニューロンの変性や筋肉ストレスなどの二次的影響につながると示した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
近年、臨床研究では、人のNna1/CCP1の変異はpcdマウスの神経変性と類似していることが示された（EMBO J, 2018),我々が作成したPCとGCｃKOマウスは細胞自律的と非細胞自律的な観点より細胞死を解明した。プルキンエ細胞が失ったらそれを中心とした神経回路上の橋核と赤核においてはc-fosの発現上昇がみられた（投稿準備中）。グルタミン酸の過剰毒性もしくはGABAの不足と示唆されている。そのために脊髄小脳変性症に治療効果が報告されたGABAアゴニストのバクロフェンを用いて発症前の２週齢と発症後３－４週齢のNna1 nullマウスの脳内に注入し運動失調に与える効果を調べる。
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