低酸素シグナルを感知する下垂体前葉細胞の同定と内分泌機能の制御機序の解明

• 研究課題/領域番号: 20K07249
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48010:解剖学関連
• 研究機関: 神奈川大学
• 研究代表者: 藤原 研 神奈川大学, 理学部, 教授 (00382945)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 低酸素 / 下垂体前葉 / 遺伝子発現 / 局所環境 / 細胞間コミュニケーション / 下垂体 / 細胞機能 / 細胞間相互作用 / ラット / 内分泌 / ホルモン

研究開始時の研究の概要

下垂体前葉は成長、生殖、恒常性の維持に重要な6種類のホルモンを分泌する内分泌腺である。そのため、ホルモン分泌の異常は重篤な内分泌疾患を呈する。低酸素状態は下垂体前葉のホルモンの合成・分泌に影響するものの、低酸素シグナルの受容機構及び作用機序は殆ど解明されていない。そこで本研究では、①ラット下垂体前葉内での低酸素応答細胞を組織学的に解析し、②低酸素シグナルの伝達機序、③前葉細胞への作用を解明する目的で研究を展開する。本研究は、下垂体前葉細胞の機能調節機構に新しい進展に寄与することが期待でき、さらに下垂体腫瘍に対する低酸素シグナルを標的とした新しい薬剤治療法の開発に向けた起点ともなる。

研究成果の概要

下垂体前葉はホルモンを分泌し、成長、生殖、ストレス応答、エネルギー代謝を制御する重要な器官である。低酸素が下垂体前葉細胞の機能に影響するとの報告があるが、下垂体組織内での低酸素シグナルとその受容機構ならびに作用は不明である。そこで本研究では、ラット及び細胞株を用いて下垂体前葉細胞が局所的な低酸素シグナルをどのような細胞が受容し、どのように伝達され、低酸素がいかなる細胞機能を調節するかを解析した。下垂体前葉内には低酸素に応答する細胞が存在し、さらに低酸素は下垂体前葉細胞において様々な遺伝子発現を変化させることが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

下垂体前葉細胞の機能は、視床下部や末梢臓器からのホルモンにより調節されている。さらに、前葉内での細胞間相互作用を介した細胞機能調節メカニズムも重要である。本研究は、局所的な低酸素が前葉細胞の機能を調節する新しい機構を提唱する。さらに、下垂体腫瘍は原発性脳腫瘍の約15％を占める頻度の高い疾患であるが、薬剤で制御できる腫瘍は限られている。多くの腫瘍組織は腫瘍細胞の代謝活動の亢進などにより組織内で酸素濃度勾配が生じ、低酸素シグナルが血管新生や腫瘍細胞の増殖を促進することが知られている。本研究を発展させることで、下垂体腫瘍における新たな創薬の標的の発掘と治療介入のポイントにつながることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] ラット下垂体前葉細胞におけるC型ナトリウム利尿ペプチドおよびその受容体の発現調節におけるエストロゲンの効果 (2024)
  • 著者名/発表者名: 石田 睦、藤原 研
  • 雑誌名: 日本下垂体研究会誌 巻: 11 ページ: 9-10
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ラット下垂体における細胞性レチノール結合タンパク質の組織学的解析 (2024)
  • 著者名/発表者名: 魏 亜男、藤原 研
  • 雑誌名: 日本下垂体研究会誌 巻: 11 ページ: 10-11
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fluctuation of CD9/SOX2-positive cell populations during the turnover of GH- and TSH-producing cells in the adult anterior pituitary gland (2023)
  • 著者名/発表者名: Horiguchi K, Fujiwara K, Tsukada T, Nakakura T, Yoshida S, Hasegawa R, Takigami S
  • 雑誌名: Journal of Reproduction and Development 巻: 69 号: 6 ページ: 308-316
  • DOI: 10.1262/jrd.2023-023
  • ISSN: 0916-8818, 1348-4400
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 組織細胞化学のための試料作製法の基本 (2023)
  • 著者名/発表者名: 藤原 研、藤原葉子、東 森生、大野伸彦
  • 雑誌名: 組織細胞化学2023 巻: なし ページ: 41-51
• [雑誌論文] The multiciliated cells in Rathke’s cleft express CYP26A1 and respond to retinoic acid in the pituitary (2022)
  • 著者名/発表者名: Horiguchi K, Fujiwara K, Tsukada T, Nakakura T, Yoshida S, Hasegawa R, Takigami S
  • 雑誌名: Cell Tissue Res. 巻: 388 号: 3 ページ: 583
  • DOI: 10.1007/s00441-022-03614-z
  • URL: https://pure.teikyo.jp/en/publications/0e67727d-f191-4f85-a285-da1f0153b659
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression and localization of tight junction-related proteins in adult rat pituitary stem/progenitor cell niches (2022)
  • 著者名/発表者名: YOSHIDA Saishu、YURINO Hideaki、KOBAYASHI Masaaki、NISHIMURA Naoto、YANO Kentaro、FUJIWARA Ken、HASHIMOTO Shin-ichi、KATO Takako、KATO Yukio
  • 雑誌名: Journal of Reproduction and Development 巻: 68 号: 3 ページ: 225-231
  • DOI: 10.1262/jrd.2021-150
  • ISSN: 0916-8818, 1348-4400
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Expression of Retinaldehyde Dehydrogenase in the Pituitary Primordium of Rats (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara Ken, Fujiwara Yoko, Horiguchi Kotaro
  • 雑誌名: Science Journal of Kanagawa University 巻: 33 ページ: 95-102
• [雑誌論文] Liver-Directed AAV8 Booster Vaccine Expressing Plasmodium falciparum Antigen Following Adenovirus Vaccine Priming Elicits Sterile Protection in a Murine Model (2021)
  • 著者名/発表者名: Shahnaij M, Iyori M, Mizukami H, Kajino M, Yamagoshi I, Syafira I, Yusuf Y, Fujiwara K, Yamamoto DS, Kato H, Ohno N, Yoshida S
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 12 ページ: 612910-612922
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.612910
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CD9-positive cells in the intermediate lobe of the pituitary gland are important supplier for prolactin-producing cells in the anterior lobe (2021)
  • 著者名/発表者名: Horiguchi K, Fujiwara K, Takeda Y, Nakakura T, Tsukada T, Yoshida S, Hasegawa R, Takigami S, Ohsako S
  • 雑誌名: Cell Tissue Res. 巻: 385 号: 3 ページ: 713
  • DOI: 10.1007/s00441-021-03460-5
  • URL: https://pure.teikyo.jp/en/publications/ae56c754-326a-4909-8881-8148b3fccb58
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insight into the Characteristics of Novel Desmin-Immunopositive Perivascular Cells of the Anterior Pituitary Gland Using Transmission and Focused Ion Beam Scanning Electron Microscopy (2021)
  • 著者名/発表者名: Jindatip Depicha、Poh Rebecca Wan-Yan、Fujiwara Ken
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 号: 16 ページ: 1-11
  • DOI: 10.3390/ijms22168630
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CD9-positive cells in the intermediate lobe migrate into the anterior lobe to supply endocrine cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Horiguchi K, Fujiwara K, Tsukada T, Nakakura T, Yoshida S, Hasegawa R, Takigami S, Ohsako S
  • 雑誌名: Histochem Cell Biol. 巻: 156 号: 4 ページ: 301
  • DOI: 10.1007/s00418-021-02009-5
  • URL: https://pure.teikyo.jp/en/publications/2b1ee5f8-c803-4b53-8361-22cc155352dc
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cluster of differentiation (CD) 9-positive mouse pituitary cells are adult stem/progenitor cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Horiguchi K, Yoshida S, Tsukada T, Fujiwara K, Nakakura T, Hasegawa R, Takigami S, Ohsako S
  • 雑誌名: Histochem Cell Biol 巻: 155 号: 3 ページ: 391
  • DOI: 10.1007/s00418-020-01943-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differential Localization and Invasion of Tumor Cells in Mouse Models of Human and Murine Leukemias (2020)
  • 著者名/発表者名: Mashima Kiyomi、Azuma Morio、Fujiwara Ken、Inagaki Takashi、Oh Iekuni、Ikeda Takashi、Umino Kento、Nakano Hirofumi、Morita Kaoru、Sato Kazuya、Minakata Daisuke、Yamasaki Ryoko、Ashizawa Masahiro、Yamamoto Chihiro、Fujiwara Shin-Ichiro、Hatano Kaoru、Ohmine Ken、Muroi Kazuo、Ohno Nobuhiko、Kanda Yoshinobu
  • 雑誌名: Ａｃｔａ Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａ ｅｔ Ｃｙｔｏｃｈｅｍｉｃａ 巻: 53 号: 3 ページ: 43-53
  • DOI: 10.1267/ahc.19035
  • NAID: 130007865618
  • ISSN: 0044-5991, 1347-5800
  • 年月日: 2020-06-26
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aldolase C is a novel molecular marker for folliculo-stellate cells in rodent pituitary (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara Ken、Tsukada Takehiro、Horiguchi Kotaro、Fujiwara Yoko、Takemoto Konomi、Nio-Kobayashi Junko、Ohno Nobuhiko、Inoue Kinji
  • 雑誌名: Cell and Tissue Research 巻: 381 号: 2 ページ: 273-284
  • DOI: 10.1007/s00441-020-03200-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] The novel ciliogenesis regulator dyrk2 governs hedgehog signaling during mouse embryogenesis (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Y, Aoki K, Fujiwara K, Nakakura T, Kawamura A, Yamada K, Ono M, Yogosawa S, Yoshida K
  • 雑誌名: eLife. 巻: 9 ページ: 1
  • DOI: 10.7554/elife.57381
  • URL: https://pure.teikyo.jp/en/publications/53a5513e-9b8a-4244-9fa9-b8a60cd4af39
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression and functions of cluster of differentiation 9 and 81 in rat mammary epithelial cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Horiguchi K, Yoshida S, Tsukada T, Fujiwara K, Nakakura T, Hasegawa R, Takigami S, Ohsako S
  • 雑誌名: Journal of Reproduction and Development 巻: 66 号: 6 ページ: 515-522
  • DOI: 10.1262/jrd.2020-082
  • NAID: 130007958769
  • ISSN: 0916-8818, 1348-4400
  • URL: https://pure.teikyo.jp/en/publications/f90daf06-e8fd-4394-b62c-a422db84ff4f
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] β-Cell-specific deletion of HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A) reductase causes overt diabetes due to reduction of β-cell mass and impaired insulin secretion. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takei Shoko, Nagashima Shuichi, Takei Akihito, Yamamuro Daisuke, Wakabayashi Tetsuji, Murakami Akiko, Isoda Masayo, Yamazaki Hisataka, Ebihara Chihiro, Takahashi Manabu, Ebihara Ken, Dezaki Katsuya, Takayanagi Yuki, Onaka Tatsushi, Fujiwara Ken, Yashiro Takashi, Ishibashi Shun
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 69 号: 11 ページ: 2352-2363
  • DOI: 10.2337/db19-0996
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 成体ラット下垂体前葉組織幹細胞の血管内皮細胞分化メカニズム (2023)
  • 著者名/発表者名: 堀口幸太郎、藤原 研、塚田岳大、中倉 敬、吉田彩舟、長谷川瑠美、瀧上 周
  • 学会等名: 第96回日本内分泌学会学術集会
• [学会発表] 自然発生矮小変異マウスの内分泌学的特性に関する研究 (2023)
  • 著者名/発表者名: 佐藤貴弘、大石佳苗、藤原 研、児島将康
  • 学会等名: 第96回日本内分泌学会学術集会
• [学会発表] ラット下垂体前葉細胞における C型ナトリウム利尿ペプチドおよびその受容体の発現調節におけるエストロゲンの効果 (2023)
  • 著者名/発表者名: 石田 睦、藤原 研
  • 学会等名: 第37回日本下垂体研究会学術集会
• [学会発表] ラット下垂体における細胞性レチノール結合タンパク質の組織学的解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 魏 亜男、藤原 研
  • 学会等名: 第37回日本下垂体研究会学術集会
• [学会発表] Pit1系譜ホルモン産生細胞増加時におけるCD9/SOX2陽性細胞の関与 (2023)
  • 著者名/発表者名: 堀口幸太郎、藤原 研、塚田岳大、中倉 敬、吉田彩舟、長谷川瑠美、瀧上周
  • 学会等名: 第37回日本下垂体研究会学術集会
• [学会発表] 下垂体前葉細胞の細胞間の連携－濾胞星状細胞の役割－ (2023)
  • 著者名/発表者名: 藤原 研
  • 学会等名: 第37回日本下垂体研究会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 組織細胞化学のための試料作製法の基本 (2023)
  • 著者名/発表者名: 藤原 研
  • 学会等名: 第48回組織細胞化学講習会
  • 招待講演
• [学会発表] ラット下垂体前葉の濾胞星状細胞に発現するGPCRの解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 藤原 研
  • 学会等名: 第14回ペプチド・ホルモン研究会
• [学会発表] ペプチド・ホルモン研究の未来 (2023)
  • 著者名/発表者名: 藤原 研
  • 学会等名: 第14回ペプチド・ホルモン研究会
  • 招待講演
• [学会発表] プロラクチン産生細胞増加時におけるCD9/SOX2陽性細胞の関与 (2023)
  • 著者名/発表者名: 堀口幸太郎、藤原 研、塚田岳大、中倉 敬、吉田彩舟、東 森生、長谷川瑠美、瀧上 周
  • 学会等名: 第49回日本神経内分泌学会学術集会
• [学会発表] ラット生後発生過程における下垂体前葉濾胞星状細胞の組織解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 藤原 研、石田 睦、許 瑾、藤原葉子、矢田部 恵、大野伸彦
  • 学会等名: 第128回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] 下垂体内ラトケ遺残腔に存在する線毛細胞の観察 (2023)
  • 著者名/発表者名: 堀口 幸太郎、藤原 研、塚田 岳大、中倉 敬、吉田 彩舟、長谷川 瑠美、瀧上 周
  • 学会等名: 第128回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] 成体ラット下垂体前葉内の血管内皮細胞供給へのCD9/SOX2陽性細胞の関与 (2022)
  • 著者名/発表者名: 堀口幸太郎、藤原 研、塚田岳大、中倉 敬、吉田彩舟、長谷川瑠美、瀧上 周
  • 学会等名: 第95回日本内分泌学会学術集会
• [学会発表] ラット下垂体におけるサイロスティムリンαサブユニット（Gpa2）発現細胞の同定 (2022)
  • 著者名/発表者名: 峯 萌葉、藤原 研
  • 学会等名: 第36回日本下垂体研究会学術集会
• [学会発表] ラット下垂体中葉側のCD9陽性細胞は前葉へ移動する (2022)
  • 著者名/発表者名: 堀口幸太郎、藤原 研、塚田岳大、中倉 敬、吉田彩舟、長谷川瑠美、瀧上 周
  • 学会等名: 第36回日本下垂体研究会学術集会
• [学会発表] ラット新生仔下垂体における新規濾胞星状細胞マーカー分子Aldolase Cの発現様式 (2022)
  • 著者名/発表者名: 伊澤和人、許 瑾、石田 睦、藤原葉子、矢田部 恵、大野伸彦、藤原 研
  • 学会等名: 第36回日本下垂体研究会学術集会
• [学会発表] マウス下垂体前葉の濾胞星状細胞の新規マーカー分子Aldolase Cの同定 (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤原 研、矢田部 恵、藤原葉子、堀口幸太郎、塚田岳大、大野伸彦
  • 学会等名: 第63回日本組織細胞化学会総会・学術集会
• [学会発表] ラット下垂体中葉側のMarginal Cell LayerにおけるTetraspanin 1の発現 (2022)
  • 著者名/発表者名: 堀口幸太郎、藤原 研、塚田岳大、中倉 敬、吉田彩舟、長谷川瑠美、瀧上 周
  • 学会等名: 第48回日本神経内分泌学会学術集会
• [学会発表] ラット下垂体前葉におけるC型ナトリウム利尿ペプチド（CNP）発現細胞およびその受容体NPRB発現細胞の同定 (2022)
  • 著者名/発表者名: 石田 睦、藤原 研
  • 学会等名: 第48回日本神経内分泌学会学術集会
• [学会発表] ラット下垂体前葉における新規糖タンパク質ホルモンthyrostimulin αサブユニット（Gpa2）発現細胞の組織学的解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 峯 萌葉、藤原 研
  • 学会等名: 第48回日本神経内分泌学会学術集会
• [学会発表] In situ hybridization法を用いたラット下垂体前葉におけるC型ナトリウム利尿ペプチドとその受容体NPR-B発現細胞の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 石田 睦、藤原 研
  • 学会等名: 第13回ペプチド・ホルモン研究会
• [学会発表] 新規糖タンパク質ホルモンthyrostimulinのαサブユニット（Gpa2）はラット下垂体前葉の濾胞星状細胞で発現する (2022)
  • 著者名/発表者名: 峯 萌葉、藤原 研
  • 学会等名: 第13回ペプチド・ホルモン研究会
• [学会発表] ラット下垂体中葉側Marginal Cell Layerの幹前駆細胞は前葉側へ移動し、ホルモン産生細胞供給を担う (2022)
  • 著者名/発表者名: 堀口幸太郎、藤原 研、塚田岳大、中倉 敬、吉田彩舟、長谷川瑠美、瀧上 周
  • 学会等名: 第127回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] マウス下垂体前葉におけるCD9/CD81/SOX2陽性細胞の同定と幹細胞性の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 堀口幸太郎、藤原 研、塚田岳大、中倉 敬、吉田彩舟、長谷川瑠美、瀧上 周、大迫俊二
  • 学会等名: 第94回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] ラット及びマウスの濾胞星状細胞の新規マーカー分子の同定 (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤原 研、伊澤和人、峯萌葉、石田睦、藤原葉子、堀口幸太郎、塚田岳大、大野伸彦
  • 学会等名: 第35回日本下垂体研究会学術集会
• [学会発表] 一次繊毛を介した下垂体の発生制御機構の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 吉田彩舟、中倉 敬、藤原 研、河村明良、吉田清嗣
  • 学会等名: 第35回日本下垂体研究会学術集会
• [学会発表] ラット下垂体中葉側Marginal Cell LayerにおけるCD9/CD81/S100β/SOX2陽性細胞の機能 (2021)
  • 著者名/発表者名: 堀口幸太郎、藤原 研、塚田岳大、中倉 敬、吉田彩舟、長谷川瑠美、瀧上 周
  • 学会等名: 第35回日本下垂体研究会学術集会
• [学会発表] 妊娠、泌乳期におけるラット下垂体前葉内プロラクチン産生細胞の増殖機構の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 堀口幸太郎，藤原 研，塚田岳大，中倉 敬，吉田彩舟，長谷川瑠美，瀧上 周
  • 学会等名: 第114回日本繁殖生物学会大会
• [学会発表] ラット下垂体中葉側Marginal Cell Layer細胞によるホルモン産生細胞供給の可能性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 堀口幸太郎、藤原 研、塚田岳大、中倉 敬、吉田彩舟、長谷川瑠美、瀧上 周
  • 学会等名: 第47回日本神経内分泌学会学術集会
• [学会発表] The role of folliculo-stellate cells as a supporting pituitary stem cells in the adulthood (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤原 研
  • 学会等名: 第126回日本解剖学会総会・全国学術集会／第98回日本生理学会大会 合同大会
  • 招待講演
• [学会発表] マウス下垂体における濾胞－星状細胞の新規マーカー分子の同定とその特徴 (2021)
  • 著者名/発表者名: 田中 百香, 竹元 小乃美, 藤原 研, 小林 純子
  • 学会等名: 第126回日本解剖学会総会・全国学術集会／第98回日本生理学会大会 合同大会
• [学会発表] 下垂体前葉細胞の機能調節機構における濾胞星状細胞の新たな役割 (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤原 研
  • 学会等名: 第61回日本組織細胞化学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] ラット下垂体の生後におけるラトケ遺残腔の観察 (2020)
  • 著者名/発表者名: 堀口幸太郎、藤原 研、吉田彩舟、中倉 敬、塚田岳大、長谷川瑠美、瀧上 周、大迫俊二、屋代 隆、加藤たか子、加藤幸雄
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] ラット下垂体に存在する運動線毛保有細胞の分子形態学的性質 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中倉 敬、鈴木健史、堀口幸太郎、藤原 研、塚田岳大、萩原治夫
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] ラット乳腺における膜タンパク質CD9の発現解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 堀口幸太郎、吉田彩舟、中倉 敬、塚田岳大、藤原 研、長谷川瑠美、瀧上 周、大迫俊二
  • 学会等名: 第113回日本繁殖生物学会
• [図書] 下垂体疾患診療マニュアル 改訂第3版（担当ページ p284-285） (2021)
  • 著者名/発表者名: 平田 結喜緒
  • 総ページ数: 346
  • 出版者: 診断と治療社
  • ISBN: 4787824910