| 研究課題/領域番号 |
20K07255
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分48020:生理学関連
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| 研究機関 | 弘前大学 |
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研究代表者 |
村上 学 弘前大学, 医学研究科, 教授 (80302090)
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| 研究分担者 |
竹島 浩 京都大学, 薬学研究科, 教授 (70212024)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | カルシウム / イオン / マウス |
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| 研究開始時の研究の概要 |
研究の目的は, 細胞内小胞体カウンターイオンチャネル(TRIC A)の心調律における 生理的役割を解明することである. 本研究では TRIC A 遺伝子欠損マウスを用い, 個体, 臓器(洞結節と心臓), 細胞の各レベルにおける同チャネルの機能を精査する(主研究). 副研究として, 大腸菌を用いる新 規発現系を用い, TRIC A の三量体チャネル構成に重要な結合ドメイン探索を行う.
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| 研究実績の概要 |
本研究の目的は、細胞内小胞体カウンターイオンチャネル(TRIC)の心機能における重要性を解明することである。心臓は臓器固有の調律を有し、 電気的に統合・制御され、 収縮と弛緩を繰り返す。心調律は洞結節における膜電位の周期的変化と、 細胞内カルシウム(Ca)濃度の周期的変化の二因子により決定される。Caクロックは細胞内に存在する小胞体からCaを放出するリアノジン受容体 と、細胞内Ca濃度を低下させるNa/Ca 交換機構が重要である。本研究の主題であるTRIC(trimeric intracellular cation)チャネルは、小胞体におけるCa放出を 補佐するカウンターイオンチャネルと考えられている。TRICチャネルにはAとBの2種の遺伝子があるが、リアノジン受容体を制御するチャネルはTRIC Aと考えられている。TRIC Aは横紋筋組織(骨格筋、心筋)に豊富に発現する。しかしながら心調律におけるTRIC Aチャネルの重要性 に関しては報告がない。
TRIC Aチャネル遺伝子欠損マウスを交配し、基礎的検討を行った。遺伝子改変動物における心拍数の低下を確認した。メカニズムを精査するため、交感神経遮断薬などの薬理学的修飾下、心電図を測定した。さらに心臓超音波、単離心臓における心筋活動電位、心筋収縮力などを検討した。 自発性心筋活動電位を測定し、心臓のペースメーカーにおける自発能の低下、さらに交感神経刺激に対する反応性の低下を確認した。これまでの結果をもとに、 遺伝子改変動物に関し、論文を発表した。
TRP遺伝子改変マウスを用い、交感神経系と陽イオンチャネルとの解析を追加報告した。陽イオンチャネルの一種類である電位依存性カルシウムチャネルサブユニット間の新規結合部位を自らが開発した手法を用いて同定した(Murakami et al., Sci.Rep. 2023)。
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