脂質ホスファターゼによる細胞内クリアランス制御を介した肺組織幹細胞機能の調節

• 研究課題/領域番号: 20K07273
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48020:生理学関連
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 吉岡 和晃 金沢大学, 医学系, 准教授 (80333368)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: イノシトールリン脂質代謝酵素 / PI3キナーゼ / ミオチュブラリン関連タンパク質 / エンドリソソーム / オートファジー / 肺線維化 / Ⅱ型肺胞上皮細胞 / 肺胞 / 肺線維症 / 肺胞幹細胞 / ホスホイノシタイド / イノシトールリン脂質 / リソソーム / ノックアウトマウス / 細胞内小胞輸送 / ミオチュブラリン / 2型肺胞上皮細胞 / 脂質ホスファターゼ / ホスファチジルイノシトール / ミオチューブラリン関連タンパク質 / 肺胞上皮細胞

研究開始時の研究の概要

申請者らはこれまでに、肺胞上皮細胞に高発現する細胞膜脂質ホスファターゼ・ミオチュブラリン関連タンパク質－4（MTMR4）が細胞内クリアランスを担うエンドリソソーム・オートファジー系の新しい調節分子であることを見出した。AECII細胞は、有害な病原体などのアラームシグナルを種々の受容体を介していち早く感知し、外部有害物質によって引き起された肺組織障害に対する防御・修復応答において中心的な役割をはたす組織幹細胞的な性格を有する細胞と考えられている。本研究では、MTMR4によるエンドリソソーム・オートファジー系調節の分子機構ならびにMTMR4調節系破綻による肺の線維化発症機構を明らかにする。

研究成果の概要

我々はこれまでにクラスII型PI3Kα酵素が成長因子などの受容体エンドサイトーシス機能に必要であることを明らかにしてきた。その後、PI3K-C2αと連関して働く、PI 3’-ホスファターゼを探索し、MTMR4を同定した。本研究では、AECII細胞のMTMR4の病態生理機能に焦点を当て、MTMR4によるエンドリソソーム・オートファジー系細胞内分解システム制御に着目し、肺線維化発症におけるMTMR4の役割をより深く理解することを目的とした。MTMR4はAECII細胞においてエンドソーム・オートファジー系調節を介して、発生期の肺胞構築及び生後の肺胞構築の恒常性維持に必須な因子であることが示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究成果により、MTMR4-KOマウスの肺形成異常は、エンドリソソーム・オートファジー系の機能破綻による肺胞上皮分化異常ならびに間葉系細胞過形成に起因する正常肺胞構築障害であると結論づけられた。MTMR4は、AECII細胞においてエンドリソソーム・オートファジー系調節を介して、発生期の肺胞構築および生後の肺胞構築の恒常性維持に必須な因子であることが示された。MTMR4が肺胞幹細胞であるAECII細胞の分化・増殖の制御に重要な役割を果たす事から、MTMR4によるエンドリソソーム・オートファジー系調節機構は、肺線維化の発症機構解明および新たな治療法開発において重要な知見と成り得る。

研究成果

• [国際共同研究] University of Bristol(英国)
• [国際共同研究] University of Bristol(英国)
• [雑誌論文] Suppression of androgen receptor signaling induces prostate cancer migration via activation of the CCL20-CCR6 axi (2023)
  • 著者名/発表者名: Kano H, Izumi K, Hiratsuka K, Toriumi R, Nakagawa R, Aoyama S, Kamijima T, Shimada T, Naito R, Kadomoto S, Iwamoto H, Yaegashi H, Kawaguchi S, Nohara T, Shigehara K, Kadono Y, Saito Y, Nakagawa-Goto K, Yoshioka K, Nakata H, Lin W-J, Mizokami A.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 114 号: 4 ページ: 1479-1490
  • DOI: 10.1111/cas.15683
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differences in collagen types in the semitendinosus, quadriceps, and patellar tendons: A report using samples from an 11-year-old patient (2023)
  • 著者名/発表者名: Yushin Mizuno, Junsuke Nakase, Kazuaki Yoshioka, Takuya Sengoku, Rikuto Yoshimizu, Tomoyuki Kanayama, Yusuke Yanatori, Hiroyuki Tsuchiya
  • 雑誌名: Knee 巻: May 4 ページ: 339-346
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adipose-derived stem cell sheets promote meniscus regeneration regardless of whether the defect involves the inner half or the whole width of the anterior half of the medial meniscus in a rabbit model. (2022)
  • 著者名/発表者名: Asai K., Nakase J, Yoshioka K, Yoshimizu R, Kimura M, Tsuchiya H.
  • 雑誌名: Arthroscopy. 巻: in press 号: 9 ページ: 2672-2683
  • DOI: 10.1016/j.arthro.2022.02.020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Class II phosphatidylinositol 3-kinase-C2α is essential for Notch signaling by regulating the endocytosis of γ-secretase in endothelial cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Shota、Yoshioka Kazuaki、Aki Sho、Takuwa Yoh
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 5199-5199
  • DOI: 10.1038/s41598-021-84548-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Class II phosphatidylinositol 3-kinase α and β isoforms are required for vascular smooth muscle Rho activation, contraction and blood pressure regulation in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Islam Shahidul、Yoshioka Kazuaki、Aki Sho、Ishimaru Kazuhiro、Yamada Hiroki、Takuwa Noriko、Takuwa Yoh
  • 雑誌名: The Journal of Physiological Sciences 巻: 70 号: 1 ページ: 18-18
  • DOI: 10.1186/s12576-020-00745-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Everolimus-Eluting Biodegradable Abluminal Coating Stent versus Durable Conformal Coating Stent: Termination of the Inflammatory Response Associated with Neointimal Healing in a Porcine Coronary Model (2020)
  • 著者名/発表者名: Mori Masayuki、Sakata Kenji、Yokawa Junichiro、Nakanishi Chiaki、Murai Kota、Okada Hirofumi、Shimojima Masaya、Yoshida Shohei、Yoshioka Kazuaki、Takuwa Yoh、Hayashi Kenshi、Yamagishi Masakazu、Kawashiri Masa-aki
  • 雑誌名: Journal of Interventional Cardiology 巻: 2020 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1155/2020/1956015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TGFβ receptor endocytosis and Smad signaling require synaptojanin1?, PI3K-C2α?, and INPP4B?mediated phosphoinositide conversions (2020)
  • 著者名/発表者名: Aki Sho、Yoshioka Kazuaki、Takuwa Noriko、Takuwa Yoh
  • 雑誌名: Molecular Biology of the Cell 巻: 31(5) 号: 5 ページ: 360-372
  • DOI: 10.1091/mbc.e19-11-0662
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Single cell transcriptome analysis of adventitial vasa vasorum remodeling in human aortic dissection (2023)
  • 著者名/発表者名: 吉岡 和晃、飯野賢治、射場智大、松居 彩、内藤尚道
  • 学会等名: 第100回日本生理学会（京都）
• [学会発表] クラス II-PI3 キナーゼによるエンドサイトーシス制御を介した血管平滑筋収縮調節機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 吉岡和晃、Shahidul Islam、安藝 翔、石丸和宏、多久和 典子、多久和 陽
  • 学会等名: 第63回 日本脂質生化学会
• [学会発表] 血管新生因子TGFb/Smadシグナリングを制御するホスホイノシタイドカスケード (2021)
  • 著者名/発表者名: 安藝 翔、吉岡 和晃、加藤 美樹、前田 啓介、中原 龍一、土田 里香、多久和 陽、大澤 毅
  • 学会等名: 第80回 日本癌学会
• [学会発表] Class II phosphatidylinositol 3-kinase α and β isoforms are required for vascular smooth muscle Rho activation, contraction and blood pressure regulation in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Shahidul Islam, Kazuaki Yoshioka, Sho Aki, Kazuhiro Ishimaru, Hiroki Yamada, Noriko Takuwa & Yoh Takuwa
  • 学会等名: 2020年度 第98回日本生理学会（第11回 入澤宏・彩記念JPS優秀論文）
  • 招待講演
• [学会発表] TGFβ receptor endocytosis and Smad signaling require synaptojanin1, PI3K-C2α, and INPP4B-mediated phophoinositide conversions (2021)
  • 著者名/発表者名: Aki S, Yoshioka K, Takuwa N, Takuwa Y
  • 学会等名: 2020年度 第98回日本生理学会