プロテインキナーゼCシグナリングによるがん細胞の細胞死回避機構の解明

• 研究課題/領域番号: 20K07289
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48030:薬理学関連
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 梶本 武利 神戸大学, 医学研究科, 助教 (00509953)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: プロテインキナーゼC / スフィンゴシン1-リン酸 / シグナル伝達 / がん

研究開始時の研究の概要

将来のオーダーメイドがん治療の実現に向け、がんの多様性に合わせた多様な治療手段の開発が求められている。研究代表者らは最近、スフィンゴシン1-リン酸（S1P）によるプロテインキナーゼC（aPKC）の恒常的な活性化が、がん細胞のアポトーシス抵抗性のトリガーとなることを見出した。この発見は、S1P-aPKCシグナルの抑制によりアポトーシスのブレーキを外す新しいタイプのがん治療法の創出が期待できることを意味する。そこで本研究では、細胞ストレス下でのアポトーシス抵抗性とS1P-aPKCとの関係を分子レベルで解明し、さらにS1P-aPKC間相互作用のメカニズムを構造ベース創薬に資するレベルで明らかにする。

研究成果の概要

本研究では、癌細胞のアポトーシス抵抗性におけるスフィンゴシン1-リン酸（S1P）-非典型プロテインキナーゼC（aPKC）シグナリング制御の全容解明に向け、S1P-aPKCの下流シグナルおよびストレスとの関係を明らかにし、さらにS1P-aPKC活性化機構の構造学的分子メカニズムの解明を目指した。その結果、S1PによるaPKC活性化の新たな分子メカニズムとしてaPKCの翻訳後修飾の関与を見出し、またS1P-aPKCシグナリングの下流で働くアポトーシス関連分子として転写因子Xを同定し、さらにS1P-aPKCシグナリングによる癌細胞のアポトーシス抵抗性に関係する新たな飢餓ストレスの同定に成功した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究成果のポイントは、S1PによるaPKC活性化の分子メカニズムとして、翻訳後修飾の関与という全く新たな構造学的知見を見出した点である。本研究の成果により、アポトーシスのブレーキ役としてのS1P-aPKCシグナリングを分子レベルで制御する、新たながん治療法開発の実現に向けて新たな道筋が示された。今後は、S1P-aPKCシグナリングが転写因子Xを活性化しアポトーシスを抑制するシグナル伝達の全容解明を目指すとともに、リード化合物の創出を目指した分子標的創薬の研究を平行して推進する。

研究成果

• [国際共同研究] カリフォルニア大学サンディエ ゴ校(米国)
• [国際共同研究] カリフォルニア大学サンディエゴ校(米国)
• [雑誌論文] Extracellular <scp>α‐synuclein</scp> impairs sphingosine 1‐phosphate receptor type 3 (<scp>S1PR3</scp>)‐regulated lysosomal delivery of cathepsin D in <scp>HeLa</scp> cells (2024)
  • 著者名/発表者名: Nishida Susumu、Matovelo Shubi Ambwene、Kajimoto Taketoshi、Nakamura Shun‐ichi、Okada Taro
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 29 号: 3 ページ: 207-216
  • DOI: 10.1111/gtc.13093
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of protein kinase C domains involved in its translocation induced by propofol (2023)
  • 著者名/発表者名: Narasaki, S, Noguchi, S., Urabe, T., Harada，K., Hide，I., Tanaka，S., Yanase，Y., Kajimoto，T., Uchida, K., Tsutsumi, M., Y. and Sakai, N.
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol 巻: 951 ページ: 175806-175806
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2023.175806
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Features and mechanisms of propofol-induced protein kinase C (PKC) translocation and activation in living cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Noguchi Soma、Kajimoto Taketoshi、Kumamoto Takuya、Shingai Masashi、Narasaki Soshi、Urabe Tomoaki、Imamura Serika、Harada Kana、Hide Izumi、Tanaka Sigeru、Yanase Yuhki、Nakamura Shun-Ichi、Tsutsumi Yasuo M.、Sakai Norio
  • 雑誌名: Frontiers in Pharmacology 巻: 14 ページ: 1284586-1284586
  • DOI: 10.3389/fphar.2023.1284586
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Constitutive activation of S1P receptors at the trans-Golgi network is required for surface transport carrier formation (2021)
  • 著者名/発表者名: T. Okada, S. Nishida, L. Zhang, N.N. Mohamed, T. Wang, T. Ijuin, T. Kajimoto, S. Nakamura
  • 雑誌名: iScience 巻: 24 号: 11 ページ: 103351-103351
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.103351
  • NAID: 120007179180
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] スフィンゴシン1-リン酸シグナリングによる エクソソーム積荷ローディング (2023)
  • 著者名/発表者名: 梶本 武利
  • 学会等名: 第二回数理AIと生物医学の両方を理解できる若手の会
• [学会発表] A novel molecular mechanism of evasion of apoptotic cell death regulated by S1P-atypical PKC signaling (2023)
  • 著者名/発表者名: Kajimoto Taketoshi
  • 学会等名: The 41st Sapporo International Cancer Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] S1P-aPKCシグナルが制御するアポトーシス抵抗性の新たな分子メカニズム (2023)
  • 著者名/発表者名: 梶本 武利、キャリマン アリシャ、トバイアス アイリーン、岡田 太郎、パイロ ケイラ、ヴァン アンジェラ、マキャモン アンドリュー、中村 俊一、ニュートン アレキサンドラ
  • 学会等名: 第97回日本薬理学会年会
• [学会発表] プロテインキナーゼC活性イメージングが明らかにするアポトーシス抵抗性の新たな分子メカニズム (2020)
  • 著者名/発表者名: 梶本 武利
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会（シンポジウム）
  • 招待講演