核酸薬を用いた肥満・高血糖を伴う認知機能低下に対する治療戦略

• 研究課題/領域番号: 20K07296
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48030:薬理学関連
• 研究機関: 帝京大学
• 研究代表者: 青山 晃治 帝京大学, 医学部, 教授 (00420943)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: グルタチオン / α-メラニン細胞刺激ホルモン / GTRAP3-18 / miR-96-5p / EAAC1 / α-MSH / antimiR

研究開始時の研究の概要

近年、認知症の発症要因としての肥満および糖尿病が注目されており、共通する病態に酸化ストレスの亢進が挙げられる。本研究では、新たな遺伝子治療法として注目されている「microRNA標的核酸分子」を動物実験に応用し、脳内における重要な抗酸化物質であるグルタチオンの産生を促進すると同時に血糖値を低下させることで肥満・糖尿病を危険因子とする認知症の発症および病態進行を抑制する新たな治療戦略の開発をめざす。

研究成果の概要

認知症の発症には、脳内において酸化ストレスを惹起する肥満および高血糖の病態が関与することが示唆されている。神経細胞に存在するGTRAP3-18は、重要な抗酸化物質であるグルタチオン（GSH）合成や摂食および血糖値を制御するタンパク質であり、脳内においてはmicroRNA（miR-96-5p）による制御を受けている。本研究では、miR-96-5pを抑制する核酸薬であるantimiR-96-5pを肥満・糖尿病モデルマウスに経鼻投与した結果、脳内におけるGSH量増加の可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本課題は、認知症発症の危険因子と考えられる肥満・糖尿病が脳内で引き起こす酸化ストレスを抑制するため、新たな遺伝子治療薬となりうる「microRNA標的核酸分子」を動物実験に応用した研究である。脳内における重要な抗酸化物質であるグルタチオンの産生を促進すると同時に摂食抑制・血糖値低下をもたらすタンパク質を制御しているmicroRNAの働きを抑制する核酸薬antimiRを投与し、肥満・糖尿病を改善すると同時に認知症の発症および病態進行を抑制する新たな治療戦略に基づいた研究である。