細胞内S-アデノシルメチオニン量変動適応機構の解析

• 研究課題/領域番号: 20K07321
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48040:医化学関連
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 島 弘季 東北大学, 医学系研究科, 助手 (00448268)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: S-adenosylmethionine / メチオニンアデノシルトランスフェラーゼ / S-アデノシルメチオニン

研究開始時の研究の概要

SAMは、メチオニン回路でメチオニンとATPから合成される代謝物であり、種々のメチル基転移酵素が触媒するメチル化反応において共通のメチル基供与体である。適切なSAMの供給は、細胞さらに生体レベルで重要な問題である。申請者らは、SAMの恒常性がSAM合成酵素MAT2AのmRNA安定性のフィードバック制御により維持される機構を見出した。本研究では、長期的なSAM変動に細胞が適応する機構を明らかにする。

研究成果の概要

S-アデノシルメチオニン（SAM）は、DNA、RNA、タンパク質などのメチル化反応の際にメチル基供与体となる代謝物であり、メチオニンアデノシルトランスフェラーゼ（MAT）によってメチオニンとATPから合成される。SAM恒常性は細胞の生存にとって重要な問題であり、MATによるSAM産生は時間的・空間的に制御されている。その制御の異常がどのような影響を細胞に与えるか、またそれを避けるために細胞がMATを制御するメカニズムを明らかにする手がかりを得た。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、細胞外環境の変化への応答、あるいは細胞分化において細胞内メチル化が介するエピゲノム調節のためにMATを制御することが重要であることが示唆される。さらに、なぜSAM産生が制御されなければならないかという点が明らかにすることにより、SAMあるいはメチル化が関与するがん細胞のバイオロジーの解明、治療薬の開発にも貢献できる。

研究成果

• [雑誌論文] Heme-dependent induction of mitophagy program during differentiation of murine erythroid cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Masatoshi、Kato Hiroki、Shima Hiroki、Matsumoto Mitsuyo、Furukawa Eijiro、Yan Yan、Liao Ruiqi、Xu Jian、Muto Akihiko、Fujiwara Tohru、Harigae Hideo、Bresnick Emery H.、Igarashi Kazuhiko
  • 雑誌名: Experimental Hematology 巻: 118 ページ: 21-30
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2022.11.007
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Elucidation of the Role of FAM210B in Mitochondrial Metabolism and Erythropoiesis (2022)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Chie、Fujiwara Tohru、Shima Hiroki、Ono Koya、Saito Kei、Kato Hiroki、Onodera Koichi、Ichikawa Satoshi、Fukuhara Noriko、Onishi Yasushi、Yokoyama Hisayuki、Nakamura Yukio、Igarashi Kazuhiko、Harigae Hideo
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 巻: 42 号: 12
  • DOI: 10.1128/mcb.00143-22
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autocitrullination and Changes in the Activity of Peptidylarginine Deiminase 3 Induced by High Ca²⁺ Concentrations (2022)
  • 著者名/発表者名: Sawata Mizuki、Shima Hiroki、Murayama Kazutaka、Matsui Toshitaka、Igarashi Kazuhiko、Funabashi Kazumasa、Ite Kenji、Kizawa Kenji、Takahara Hidenari、Unno Masaki
  • 雑誌名: ACS Omega 巻: 7 号: 32 ページ: 28378-28387
  • DOI: 10.1021/acsomega.2c02972
  • 査読あり
• [雑誌論文] mTORC1-independent translation control in mammalian cells by methionine adenosyltransferase 2A and S-adenosylmethionine (2022)
  • 著者名/発表者名: Alam Mahabub、Shima Hiroki、Matsuo Yoshitaka、Long Nguyen Chi、Matsumoto Mitsuyo、Ishii Yusho、Sato Nichika、Sugiyama Takato、Nobuta Risa、Hashimoto Satoshi、Liu Liang、Kaneko Mika K.、Kato Yukinari、Inada Toshifumi、Igarashi Kazuhiko
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 298 号: 7 ページ: 102084-102084
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2022.102084
  • 査読あり
• [雑誌論文] IRF2BP2 is a novel HNF4α co-repressor: Its role in gluconeogenic gene regulation via biochemically labile interaction (2022)
  • 著者名/発表者名: Kouketsu Takumi、Monma Rina、Miyairi Yuri、Sawatsubashi Shun、Shima Hiroki、Igarashi Kazuhiko、Sugawara Akira、Yokoyama Atsushi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 615 ページ: 81-87
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.04.133
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CmNDB1 and a Specific Domain of CmMYB1 Negatively Regulate CmMYB1-Dependent Transcription of Nitrate Assimilation Genes Under Nitrogen-Repleted Condition in a Unicellular Red Alga (2022)
  • 著者名/発表者名: Zhou Baifeng、Shima Hiroki、Igarashi Kazuhiko、Tanaka Kan、Imamura Sousuke
  • 雑誌名: Frontiers in Plant Science 巻: 13 ページ: 821947-821947
  • DOI: 10.3389/fpls.2022.821947
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification and Functional Characterization of a Novel Androgen Receptor Coregulator, EAP1 (2021)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama Atsushi、Kouketsu Takumi、Otsubo Yuri、Noro Erika、Sawatsubashi Shun、Shima Hiroki、Satoh Ikuro、Kawamura Sadafumi、Suzuki Takashi、Igarashi Kazuhiko、Sugawara Akira
  • 雑誌名: Journal of the Endocrine Society 巻: 5 号: 11
  • DOI: 10.1210/jendso/bvab150
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protocol for in vitro BCR-mediated plasma cell differentiation and purification of chromatin-associated proteins (2021)
  • 著者名/発表者名: Ochiai Kyoko、Shima Hiroki、Ikura Tsuyoshi、Franke Marissa C.、Sievert Evelyn P.、Sciammas Roger、Igarashi Kazuhiko
  • 雑誌名: STAR Protocols 巻: 2 号: 3 ページ: 100633-100633
  • DOI: 10.1016/j.xpro.2021.100633
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] SAM恒常性とRNAのメチル化 (2021)
  • 著者名/発表者名: 島 弘季・五十嵐 和彦
  • 雑誌名: 細胞 巻: 12月号
• [雑誌論文] Novel candidate factors predicting the effect of S-1 adjuvant chemotherapy of pancreatic cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Mitachi Katsutaka、Ariake Kyohei、Shima Hiroki、Sato Satoko、Miura Takayuki、Maeda Shimpei、Ishida Masaharu、Mizuma Masamichi、Ohtsuka Hideo、Kamei Takashi、Igarashi Kazuhiko、Unno Michiaki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-021-86099-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comparative proteomic analysis to identify the novel target gene of angiotensin II in adrenocortical H295R cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Ito Ryo、Shima Hiroki、Masuda Koji、Sato Ikuko、Shimada Hiroki、Yokoyama Atsushi、Shirahige Katsuhiko、Igarashi Kazuhiko、Sugawara Akira
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 68 号: 4 ページ: 441-450
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ20-0144
  • NAID: 130008030764
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chromatin Protein PC4 Orchestrates B Cell Differentiation by Collaborating with IKAROS and IRF4 (2020)
  • 著者名/発表者名: Ochiai Kyoko、Yamaoka Mari、Swaminathan Amrutha、Shima Hiroki、Hiura Hitoshi、Matsumoto Mitsuyo、Kurotaki Daisuke、Nakabayashi Jun、Funayama Ryo、Nakayama Keiko、Arima Takahiro、Ikawa Tomokatsu、Tamura Tomohiko、Sciammas Roger、Bouvet Philippe、Kundu Tapas K.、Igarashi Kazuhiko
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 33 号: 12 ページ: 108517-108517
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.108517
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] FABP7 Regulates Acetyl-CoA Metabolism Through the Interaction with ACLY in the Nucleus of Astrocytes (2020)
  • 著者名/発表者名: Kagawa Y, Umaru BA, Shima H, Ito R, Zama R, Islam A, Kanno S, Yasui A, Sato S, Jozaki K, Shil SK, Miyazaki H, Kobayashi S, Yamamoto Y, Kogo H, Shimamoto-Mitsuyama C, Sugawara A, Sugino N, Kanamori M, Tominaga T, Yoshikawa T, Fukunaga K, Igarashi K, Owada Y
  • 雑誌名: Molecular Neurobiology 巻: 57 号: 12 ページ: 4891-4910
  • DOI: 10.1007/s12035-020-02057-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Stromal expression of hemopexin is associated with lymph-node metastasis in pancreatic ductal adenocarcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Yukie、Takadate Tatsuyuki、Mizuma Masamichi、Shima Hiroki、Suzuki Takashi、Tachibana Tomoyoshi、Shimura Mitsuhiro、Hata Tatsuo、Iseki Masahiro、Kawaguchi Kei、Aoki Takeshi、Hayashi Hiroki、Morikawa Takanori、Nakagawa Kei、Motoi Fuyuhiko、Naitoh Takeshi、Igarashi Kazuhiko、Unno Michiaki
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 号: 7 ページ: 1-17
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0235904
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] MAT2複合体形成に欠損を示すMAT2A変異の酵母two-hybrid法による分離 (2022)
  • 著者名/発表者名: 島 弘季、穂積 葵、加藤 恭丈、五十嵐 和彦
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会年会
• [学会発表] MATII複合体形成に欠損を示すMAT2A変異の酵母two-hybrid法によるスクリーニング (2020)
  • 著者名/発表者名: 穂積葵、島弘季、斎藤維友、加藤恭丈、五十嵐和彦
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
• [学会発表] MAT2A mRNA安定性制御に関わるタンパク質の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 島弘季、穂積葵、Jelle Bonthuis 、引地 隼人、五十嵐和彦
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会