炎症メモリーを制御するエピゲノムネットワークの解明

• 研究課題/領域番号: 20K07328
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48040:医化学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 古賀 友紹 熊本大学, 発生医学研究所, 講師 (30615092)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 炎症メモリー / エピゲノム / 細胞記憶 / マクロファージ / ヒストンメチル化 / ヒストン修飾 / 脂質 / ヒストン脱メチル化酵素 / 代謝

研究開始時の研究の概要

免疫記憶は、T細胞やB細胞などに特化した機能であると考えられてきましたが、近年、自然免疫細胞や組織肝細胞、線維芽細胞などの非免疫細胞も炎症刺激を記憶しその後の応答に備えることが明らかになっています。しかしながらこの炎症メモリーは、どの細胞にどのような分子メカニズムで記憶されるかなど、不明な点が多く残されています。そこで本研究では、炎症メモリーの構築・維持・消去に関わる分子メカニズムの解明に着目し、「炎症メモリーを獲得した炎症細胞サブセットが、個体の表現型のバランスを規定する」という仮説を検証し、炎症メモリー細胞の除去や、炎症メモリーの維持・消去など炎症疾患の新規創薬概念の提起に繋げていきます。

研究成果の概要

免疫記憶は、長い間、脊椎動物にしか存在せず、獲得免疫に特化した機能であると考えられてきたが、近年、自然免疫細胞や、非免疫細胞も炎症にさらされた経験を記憶することが明らかとなり、総じて、炎症メモリーと呼ばれるようになった。炎症メモリーにおいては、どういった細胞がどのような分子機構で炎症を記憶し、病態生理学的にどのような機能を果たすのか、不明な点が多く残されている。そこで本研究では、マクロファージに着目し、炎症記憶の分子機構の解明を行った。その結果、炎症メモリーの制御には細胞内メバロン酸代謝が重要であることが示唆された。さらに、マクロファージ極性化の新規抑制因子としてKDM7Aを同定した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究ではマクロファージを用いて炎症メモリーの分子機構の一端を解明した。炎症メモリーは慢性炎症の増悪化に寄与するなど、難治性病態に深く関わる。今回、炎症メモリーのメカニズムとしてメバロン酸経路を同定したことは、学術的に興味深いだけでなく、既に臨床で使われているスタチンなどの薬剤が慢性炎症の治療に使える可能性を示唆するものである。また、M2マクロファージ極性化の新たな分子機構を解明したことについては、KDM7Aというあまり機能が知られていない分子の機能を明らかにしたというだけではなく、肺線維症の治療標的を提起した上でも非常に意義深い。

研究成果

• [国際共同研究] Kohn Kaen University(タイ)
• [雑誌論文] Lactic acidosis induces metabolic and phenotypic reprogramming in cholangiocarcinoma cells via the upregulation of thrombospondin‐1 (2023)
  • 著者名/発表者名: Thamrongwaranggoon Ubonrat、Kuribayashi Kanji、Araki Hirotaka、Hino Yuko、Koga Tomoaki、Seubwai Wunchana、Wongkham Sopit、Nakao Mitsuyoshi、Hino Shinjiro
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 114 号: 4 ページ: 1541-1555
  • DOI: 10.1111/cas.15699
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Lactic acidosis promotes aggressive features of cholangiocarcinoma cells via upregulating ALDH1A3 expression through EGFR axis (2022)
  • 著者名/発表者名: Thamrongwaranggoon Ubonrat、Detarya Marutpong、Seubwai Wunchana、Saengboonmee Charupong、Hino Shinjiro、Koga Tomoaki、Nakao Mitsuyoshi、Wongkham Sopit
  • 雑誌名: Life Sciences 巻: 302 ページ: 120648-120648
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2022.120648
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Loss of the transcription repressor ZHX3 induces senescence-associated gene expression and mitochondrial-nucleolar activation (2022)
  • 著者名/発表者名: Igata Tomoka、Tanaka Hiroshi、Etoh Kan、Hong Seonghyeon、Tani Naoki、Koga Tomoaki、Nakao Mitsuyoshi
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 17 号: 1 ページ: 02624880262488-02624880262488
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0262488
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High glucose-ROS conditions enhance the progression in cholangiocarcinoma via upregulation of MAN2A2 and CHD8 (2021)
  • 著者名/発表者名: Thonsri U, Wongkham S, Wongkham C, Hino S, Nakao M, Roytrakul S, Koga T, Seubwai W
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 112 号: 1 ページ: 254-264
  • DOI: 10.1111/cas.14719
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Expression of leukotriene B4 receptor 1 defines functionally distinct DCs that control allergic skin inflammation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomoaki Koga, Fumiyuki Sasaki, Kazuko Saeki, Soken Tsuchiya, Toshiaki Okuno, Mai Ohba, Takako Ichiki, Satoshi Iwamoto, Hirotsugu Uzawa, Keiko Kitajima, Chikara Meno, Eri Nakamura, Norihiro Tada, Yoshinori Fukui, Junichi Kikuta, Masaru Ishii, Yukihiko Sugimoto, and Mitsuyoshi Nakao, Takehiko Yokomizo.
  • 雑誌名: Cellular & Molecular Immunology 巻: 8 号: 6 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1038/s41423-020-00559-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cellular Senescence Variation by Metabolic and Epigenomic Remodeling. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakao M, Tanaka H, Koga T.
  • 雑誌名: Trends Cell Biol 巻: 30 号: 12 ページ: 919-922
  • DOI: 10.1016/j.tcb.2020.08.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Leukotriene A4 hydrolase deficiency protects mice from diet-induced obesity by increasing energy expenditure through neuroendocrine axis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Uzawa H, Kohno D, Koga T, Sasaki T, Fukunaka A, Okuno T, Jo-Watanabe A, Kazuno S, Miyatsuka T, Kitamura T, Fujitani Y, Watada H, Saeki K*, Yokomizo T
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 34(10) 号: 10 ページ: 13949-13958
  • DOI: 10.1096/fj.202001148r
  • 査読あり
• [雑誌論文] The NSD2/WHSC1/MMSET methyltransferase prevents cellular senescence-associated epigenomic remodeling (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Tanaka, Tomoka Igata, Kan Etoh, Tomoaki Koga, Shin-ichiro Takebayashi, and Mitsuyoshi Nakao.
  • 雑誌名: Aging Cell 巻: － 号: 7 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1111/acel.13173
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Leukotriene B4 receptor 1 exacerbates inflammation following myocardial infarction. (2020)
  • 著者名/発表者名: Horii Y, Nakaya M, Ohara H, Nishihara H, Watari K, Nagasaka A, Nakaya T, Sugiura Y, Okuno T, Koga T, Tanaka A, Yokomizo T, Kurose H.
  • 雑誌名: FASEB Journal 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 8749-8763
  • DOI: 10.1096/fj.202000041r
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] リジン特異的脱メチル化酵素KDM7Aによる肺線維症のエピゲノム制御機構の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 古賀友紹、中尾光善
  • 学会等名: 日本薬学会第１４３回年会
• [学会発表] ロイコトリエンB4受容体BLT1で規定される炎症性樹状細胞のエピゲノム制御機構 (2023)
  • 著者名/発表者名: 古賀友紹、横溝岳彦、中尾光善
  • 学会等名: 日本薬学会第１４３回年会
• [学会発表] Expression of leukotriene B4 receptor 1 defines functionally and epigenetically distinct DCs that control allergic skin inflammation. (2022)
  • 著者名/発表者名: Koga T, Sasaki F, Saeki K, Tsuchiya S, Okuno T, Sugimoto Y, Yokomizo T, Nakao M.
  • 学会等名: Bioactive Lipids in Cancer, Inflammation and Related Diseases
  • 国際学会
• [学会発表] M2マクロファージの極性化に関わるエピゲノム制御機構の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 古賀友紹、船藏直史、洪性賢、中尾光善
  • 学会等名: 第１５回日本エピジェネティクス研究会年会
• [学会発表] エピゲノム修飾酵素による肺線維症のエピゲノム制御 (2022)
  • 著者名/発表者名: 古賀友紹、船藏直史、洪性賢、中尾光善
  • 学会等名: フォーラム2022 衛生薬学・環境トキシコロジー
• [学会発表] マクロファージにおける内毒素による自然免疫記憶の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 洪性賢、古賀友紹、中尾光善
  • 学会等名: 第４５回日本分子生物学会年会
• [学会発表] リジン特異的脱メチル化酵素KDM7AはM2マクロファージ極性化を抑制する (2022)
  • 著者名/発表者名: 船藏直史、古賀友紹、中尾光善
  • 学会等名: 第４５回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Leukotriene B4 receptor 1 defines functionally and epigenetically distinct DCs that control allergic skin inflammation. (2022)
  • 著者名/発表者名: Koga T, Sasaki F, Saeki K, Tsuchiya S, Okuno T, Fukui, Y, Kikuta J, Ishii M, Sugimoto Y, Yokomizo T, Nakao M.
  • 学会等名: 第５１回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Epigenetic regulation of inflammatory dendritic cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Koga T, Hong S, Yokomizo T, Nakao M.
  • 学会等名: Keystone meeting for Innate Immune Memory: from evolutionary roots to human disease, X3.
  • 国際学会
• [学会発表] 脂質とエピゲノムによる炎症性単球系サブセットの機能制御 (2021)
  • 著者名/発表者名: 古賀友紹、中尾光善
  • 学会等名: 第42回日本基礎老化学会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] ロイコトリエンB4受容体で規定される炎症性樹状細胞の機能解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 古賀友紹、横溝岳彦、中尾光善
  • 学会等名: 2021年東京呼吸器リサーチフォーラム
• [学会発表] ヒストン脱メチル化酵素KDM7Aによるマクロファージの極性化制御機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 古賀友紹、洪性賢、中尾光善
  • 学会等名: 第14回日本エピジェネティクス研究会年会
• [学会発表] Epigenome reprogramming of M2 type macrophages by histone demethylase (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomoaki Koga、Seong Hyeon Hong、Mitsuyoshi Nakao
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
• [学会発表] ロイコトリエンB4とその受容体BLT1による樹状細胞の機能制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 古賀友紹、佐々木文之、横溝岳彦、中尾光善
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会 フォーラム「脂質多様性を基軸とした炎症・免疫制御」
• [備考] アレルギー性皮膚炎を増悪する樹状細胞集団を発見(発生研)
  • URL: http://www.imeg.kumamoto-u.ac.jp/np114/
• [備考] アレルギー性皮膚炎を増悪する樹状細胞集団を発見(熊本大)
  • URL: https://www.kumamoto-u.ac.jp/whatsnew/seimei/20201013
• [備考] アレルギー性皮膚炎を増悪する樹状細胞集団を発見(順天堂大)
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/news/20201013-03.html
• [備考] アレルギー性皮膚炎を増悪する樹状細胞集団を発見（発生研）
  • URL: http://www.imeg.kumamoto-u.ac.jp/np114/
• [備考] アレルギー性皮膚炎を増悪する樹状細胞集団を発見（熊本大）
  • URL: https://www.kumamoto-u.ac.jp/whatsnew/seimei/20201013
• [備考] アレルギー性皮膚炎を増悪する樹状細胞集団を発見（順天堂大）
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/news/20201013-03.html
• [備考] 細胞老化の多様性とそのメカニズムを提唱 -代謝とエピゲノムによるバリエーションの形成-
  • URL: http://www.imeg.kumamoto-u.ac.jp/np113/