Notchリガンド：Dll4の結合特性を基盤とした選択的Dll4阻害剤の探索

• 研究課題/領域番号: 20K07330
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48040:医化学関連
• 研究機関: 東海大学
• 研究代表者: 穂積 勝人 東海大学, 医学部, 教授 (30246079)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: Notch / Dll4 / Dll1 / 胸腺 / Notchリガンド / 立体構造 / パイエル板 / Notch1 / 結合様式 / シミュレーション

研究開始時の研究の概要

Notch系は、様々な細胞の分化制御を行う重要なシステムである。これまでもNotchシグナル阻害薬の開発が試みられてきたが、その多彩な機能ゆえ副作用が大きく、実用化は困難であった。本研究では、申請者が独自に見出したDll4/Notch1に特徴的な結合様式を標的として、新たにDll4/Notch1特異的に作用する小分子化合物を選定し、その効果を検証する。また、新たな結合様式を予測する。こうした研究を通して、Notch/NotchLの結合をアミノ酸残基レベルで理解し、小分子化合物によるNotchシグナルの効果的なin vivo制御法を提案する。

研究成果の概要

Notchリガンドの結合特性を理解するため、Notchリガンド：Dll4のNotchシグナル誘導機構について、Dll1と比較し、検討した。Dll4はMNNL領域に加えて、DSL領域とそこに隣接する特徴的な２アミノ酸によって、Notch1のEGF12および11領域と直接結合する。Dll1とはMNNLの使用の有無およびDSL隣接アミノ酸の違いにより、結合様式が異なることが明確になった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

Notchシステムは、腫瘍化をはじめ様々な生命現象に寄与するが、すべてのNotch/NotchLの機能を抑制することにより強い副作用が生じ、治療への応用が困難である。本研究では、代表的なNotchLであるDll4の特徴的構造およびその機能に着目し、Dll4の機能を特異的に抑制するための基礎となるNotch1との結合特性を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Adherent-invasive E. coli-induced specific IgA limits pathobiont localization to the epithrlial niche in the gut. (2023)
  • 著者名/発表者名: Tanaka R, Imai J, Tsugawa H, Eap KB, Yazawa M, Kaneko M, Ohno M, Sugihara K, Kitamoto S, Nagao-Kitamoto H, Barnich N, Matsushima M, Suzuki T, Kagawa T, Nishizaki Y, Suzuki H, Kamada N, Hozumi K
  • 雑誌名: Front in Microbiol 巻: 14 ページ: 1031997-1031997
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dll1 Can Function as a Ligand of Notch1 and Notch2 in the Thymic Epithelium (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirano KI, Hosokawa H, Yahata T, Ando K, Tanaka M, Imai J, Yazawa M, Ohtsuka M, Negishi N, Habu S, Sato T, Hozumi K.
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 13 ページ: 852427-852427
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.852427
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LMO2 is essential to maintain the ability of progenitors to differentiate into T-cell lineage in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirano K., Hosokawa H., Koizumi M., Endo Y., Yahata T., and Hozumi K
  • 雑誌名: eLife 巻: 10
  • DOI: 10.7554/elife.68227
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Notch signaling supports the appearance of follicular helper T cells in the Peyer's patches concomitantly with the reduction of regulatory T cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Yazawa M, Hosokawa H, Koizumi M, Hirano KI, Imai J, Hozumi K.
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: 33(9) 号: 9 ページ: 469-478
  • DOI: 10.1093/intimm/dxab032
  • 査読あり
• [学会発表] Dll1 and Dll4 differently require their extracellular domains for triggering Notch signaling in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: 穂積勝人
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 招待講演