ATP産生制御因子の安定化によるミトコンドリア病の新規治療薬開発に向けた基盤研究

• 研究課題/領域番号: 20K07338
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49010:病態医化学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 加藤 久和 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (30589312)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: ミトコンドリア病 / ATP / タンパク質分解 / ミトコンドリア

研究開始時の研究の概要

ミトコンドリア病は、細胞内ミトコンドリアの電子伝達系障害によりATP産生が低下する疾患であるが、その根本的な治療法はない。研究代表者らは、心筋細胞において低酸素下でATP産生を増強し細胞保護的に働くATP産生制御因子G0S2のタンパク質分解メカニズムを明らかにし、分解を阻害することでATP産生を増強させる化合物、ATP合成酵素活性化剤を同定した。本研究では、ATP合成酵素活性化剤による特異的なG0S2分解阻害メカニズムの生化学的手法による解明を目指す。さらに、ATP合成酵素活性化剤の新たなミトコンドリア病治療薬としての可能性について、患者由来細胞および病態モデルマウスを用いて検討する。

研究成果の概要

研究代表者らは、ATP産生制御因子G0S2のタンパク質分解を阻害することでATP産生を増強させる化合物、ATP合成酵素活性化剤を同定した。本化合物の作用機序およびミトコンドリア病の治療薬としての妥当性を検証した。本化合物がG0S2の1か所のアミノ酸に共有結合することを明らかにし、その分解阻害機序の一端を解明した。ミトコンドリア病患者細胞にG0S2が発現することを見出し、ミトコンドリア病への治療介入の可能性を見出した。構造展開によりin vivo投与可能な化合物の開発に成功し、今後は患者細胞での本化合物による治療効果および既に保有・飼育中の動物モデルへの投与を進めていく。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ミトコンドリア病は、ミトコンドリアATP合成の低下により細胞死を引き起こし様々な臓器機能の低下を引き起こす希少疾患である。ミトコンドリア病の本質的な治療薬は未だ開発されていない。本研究で明らかにしたATP合成酵素活性化剤は、直接的に細胞内ATPを増産できる点において、画期的なミトコンドリア病の治療薬開発につながることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Restoration of Cardiac Myosin Light Chain Kinase Ameliorates Systolic Dysfunction by Reducing Superrelaxed Myosin (2023)
  • 著者名/発表者名: Hitsumoto T, Tsukamoto O, Matsuoka K, Li J, Liu L, Kuramoto Y, Higo S, Ogawa S, Fujino N, Yoshida S, Kioka H, Kato H, Hakui H, Saito Y, Okamoto C, Inoue H, Hyejin J, Ueda K, Segawa T, Nishimura S, Asano Y, Asanuma H, Tani A, Imamura R, Komagawa S, Kanai T, Takamura M, Sakata Y, Kitakaze M, Haruta JI, Takashima S.
  • 雑誌名: Circulation 巻: - 号: 25 ページ: 1902-1918
  • DOI: 10.1161/circulationaha.122.062885
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identifying antibiotics based on structural differences in the conserved allostery from mitochondrial heme-copper oxidases. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishida Y, Yanagisawa S, Morita R, Shigematsu H, Shinzawa-Itoh K, Yuki H, Ogasawara S, et al
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 13 号: 1 ページ: 7591-7591
  • DOI: 10.1038/s41467-022-34771-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss-of-function mutations in the co-chaperone protein BAG5 cause dilated cardiomyopathy requiring heart transplantation (2022)
  • 著者名/発表者名: Hakui Hideyuki、Kioka Hidetaka、Miyashita Yohei、Nishimura Shunsuke、Matsuoka Ken、Kato Hisakazu、Tsukamoto Osamu、（3人省略）、Saito Shigeyoshi、Ohta Kunio、Asanuma Hiroshi、Fu Hai Ying、Shinomiya Haruki、Yamada Noriaki、Ohtani Tomohito、Sawa Yoshiki、Kitakaze Masafumi、Takashima Seiji、Sakata Yasushi、Asano Yoshihiro
  • 雑誌名: Science Translational Medicine 巻: 14 号: 628
  • DOI: 10.1126/scitranslmed.abf3274
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene Transfer of Skeletal Muscle-Type Myosin Light Chain Kinase via Adeno-Associated Virus 6 Improves Muscle Functions in an Amyotrophic Lateral Sclerosis Mouse Model (2022)
  • 著者名/発表者名: Oya Ryohei、Tsukamoto Osamu、Hitsumoto Tatsuro、Nakahara Naoya、Okamoto Chisato、Matsuoka Ken、Kato Hisakazu、Inohara Hidenori、Takashima Seiji
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 23 号: 3 ページ: 1747-1747
  • DOI: 10.3390/ijms23031747
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aberrant accumulation of TMEM43 accompanied by perturbed transmural gene expression in arrhythmogenic cardiomyopathy (2021)
  • 著者名/発表者名: Shinomiya Haruki、Kato Hisakazu、・・・・・・・・Mashimo Tomoji、・・・・・・・・・・・・・・・・Sakata Yasushi、Asano Yoshihiro
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 35 号: 11
  • DOI: 10.1096/fj.202100800r
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The CR9 element is a novel mechanical load‐responsive enhancer that regulates natriuretic peptide genes expression (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyashita Y, Tsukamoto O, Matsuoka K, Kamikubo K, Kuramoto Y, Fu HY, Tsubota T, Hasuike H, Takayama T, Ito H, Hitsumoto T, Okamoto C, Kioka H, Oya R, Shinomiya H, Hakui H, Shintani Y, Kato H, Kitakaze M, Sakata Y, Asano Y, Takashima S
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 35 号: 4
  • DOI: 10.1096/fj.202002111rr
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Non-Radioactive In Vitro Cardiac Myosin Light Chain Kinase Assays (2020)
  • 著者名/発表者名: Kamikubo Kenta、Tsukamoto Osamu、Uyama-Saito Yuki、Oya Ryohei、Tsubota Tomoya、Fujino Noboru、Asano Yoshihiro、Kato Hisakazu、Matsuoka Ken、Takashima Seiji
  • 雑誌名: Journal of Visualized Experiments 巻: 160 号: 160 ページ: 1-1
  • DOI: 10.3791/61168
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] AMPK regulates cell shape of cardiomyocytes by modulating turnover of microtubules through CLIP‐170 (2020)
  • 著者名/発表者名: Yashirogi Shohei、Nagao Takemasa、Nishida Yuya、Takahashi Yusuke、Qaqorh Tasneem、Yazawa Issei、Katayama Toru、Kioka Hidetaka、Matsui Tsubasa S、Saito Shigeyoshi、Masumura Yuki、Tsukamoto Osamu、Kato Hisakazu、Ueda Hiromichi、Yamaguchi Osamu、Yashiro Kenta、Yamazaki Satoru、Takashima Seiji、Shintani Yasunori
  • 雑誌名: EMBO reports 巻: 22 号: 1
  • DOI: 10.15252/embr.202050949
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 新鮮臨床検体を用いた大腸癌新規標的分子の探索 (2022)
  • 著者名/発表者名: 在田 麻美、加藤 久和、高橋 秀和、関戸 悠紀、波多 豪、荻野 崇之、三吉 範克、植村 守、土岐 祐一郎、江口 英利、高島 成二
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] BRAF の活性化は心筋細胞の脱分化を誘導する (2022)
  • 著者名/発表者名: 上田響子、加藤久和、高島成二
  • 学会等名: 第68回日本生化学会近畿支部例会
• [学会発表] BRAF V600EによるMAPKシグナルの活性化は心筋細胞の脱分化を誘導する (2022)
  • 著者名/発表者名: 上田響子、加藤久和、高島成二
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会年会
• [学会発表] ATP合成酵素活性化剤による虚血性心疾患治療法の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 加藤 久和
  • 学会等名: WISH＆SEEDsマッチング会 ～大学SEEDsと企業WISHをモダリティと疾病領域の2軸で結ぶ初の取組み～
  • 招待講演
• [学会発表] p53活性化による新規大腸癌治療法の開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 徳山 信嗣,高橋 秀和, 加藤 久和, 藤野 志季, 荻野 崇之, 三吉 範克, 植村 守, 山本 浩文, 水島 恒和, 高島 成二, 土岐 祐一郎, 江口 英利
  • 学会等名: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [備考] 大阪大学大学院医学系研究科医化学講座
  • URL: http://medbio.sakura.ne.jp/