| 研究課題/領域番号 |
20K07340
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分49010:病態医化学関連
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| 研究機関 | 徳島大学 |
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研究代表者 |
茂谷 康 徳島大学, 先端酵素学研究所, 准教授 (70609049)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | STING / COPII / ACBD3 / ERES / 小胞輸送 / オルガネラコンタクト / 自然免疫 / 炎症 / Sec24C / 細胞内輸送 / ER exit sites / APEX2 / Sec23 / Sec24 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
感染や老化、ストレスなどによって細胞質に漏出した病原体や自己由来のDNAは、小胞体に局在する膜タンパク質STINGを活性化してゴルジ体へ移行させ、炎症を惹起する。しかしながら、活性化したSTINGがどのようにしてゴルジ体へ輸送されるのか不明な点が多い。私は、独自に構築したゲノムワイドスクリーニングを実施し、活性化STINGが小胞体に留まる変異細胞を取得した。本研究では、この変異細胞を利用した遺伝学的アプローチと最先端プロテオミクスを組み合わせ、STINGの活性化状態を感知して輸送小胞に取り込む分子を同定する。そして、その選別輸送機構を解明して小胞輸送を標的とした炎症制御法の開発につなげたい。
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| 研究成果の概要 |
細胞質DNAを異物として認識した細胞は、小胞体膜タンパク質STINGを活性化し、ゴルジ体へ運ぶことによって自然免疫・炎症応答を誘導する。しかし、STINGの小胞体からゴルジ体への輸送機構は不明な点が多く残されている。本研究では、遺伝学的なゲノムワイドノックアウトスクリーニング、近接ビオチン標識法によるプロテオーム解析、超解像イメージングなどの技術を駆使し、STINGの輸送を制御する分子としてCOPII輸送小胞の構成タンパク質であるSce24Cやオルガネラコンタクトに関わるゴルジ体タンパク質ACBD3を見出した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
STING経路による自然免疫・炎症応答は、ウイルス感染時の感染防御に必要であるだけでなく、この経路の制御機構が破綻して暴走すると、がんや神経変性疾患などのさまざまな病気の進行につながる。したがって、STING経路のシグナル伝達を厳密に制御するためには、STINGの小胞体からゴルジ体への輸送機構を理解することが重要である。本研究ではSTINGの輸送がCOPIIを介した小胞輸送やACBD3を介したオルガネラコンタクトによって制御される可能性が示唆されたため、これらの分子機能を操作することでSTINGの活性を制御できれば、STING関連疾患に対する治療法の開発につながることが期待される。
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