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脂肪肝を背景にしたエンドトキシン過剰反応における膜脂質構造と分子間接着因子の関与

研究課題

研究課題/領域番号 20K07349
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分49010:病態医化学関連
研究機関国立研究開発法人理化学研究所

研究代表者

Qin XianYang  国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 研究員 (60756815)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
キーワード非アルコール性脂肪性肝炎 / 脂肪肝 / トランスグルタミナーゼ / エンドトキシン / 微小環境 / マルチオミクス解析 / 酸化ストレス / コーンオリゴペプチド / ホスファチジルエタノールアミン / LIMK1 / in situイメージング / NASH / 膜脂質 / 膜タンパク質
研究開始時の研究の概要

脂肪肝において腸管に由来する細菌性のエンドトキシンの過剰反応が亢進し、非アルコール性脂肪性肝炎の病態を進展させる。炎症刺激に応じて細胞膜脂質の飽和度が増加し、集合状態を変化させ、その中に硬くパッキングされた膜タンパク質を介してシングル伝達を調節し細胞機能を維持する。本申請では、分子間接着因子トランスグルタミナーゼTG2活性化のin vivoイメージング技術とMALDI-TOFMSを用いた脂質in vivoイメージングを活用し、脂肪肝を背景にしたエンドトキシンの過剰反応における膜脂質によるシグナル伝達経路の役割の解明を目的とする。

研究成果の概要

脂肪肝を背景に、細菌性のエンドトキシンの過剰反応が亢進し、炎症や線維化が惹起され、非アルコール性脂肪性肝疾患(NASH)の病態形成に重要である。分子間接着因子トランスグルタミナーゼ(TG2) は、Gln-Lys 残基間に架橋結合を形成する酵素で、多彩な生理的・病理的現象に深く関わる。本研究では、敗血症関連肝障害やNASHの病態進展において、F4/80陽性の肝マクロファージ細胞でのTG2活性化が観察された。マルチオミクス解析を用いて、肝ホスファチジルエタノールアミンに依存した膜シグナルネットワークを構築した。TG2阻害剤によって、敗血症関連肝障害やNASHの病態進展への保護作用を明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

正常肝組織では、TG2の発現が観察されたが、顕著なTG2の活性化は見られなかった。それに対して、敗血症関連肝障害やNASHマウスにおいて、肝マクロファージに特異的にTG2の活性化が観察された。TG2は特定の組織環境において異なる機能を持つことが示唆された。TG2活性化を指標としたマクロファージの追跡は、敗血症性や脂肪性肝炎の発症機序の解明並びに新規治療法の開発に繋がると期待される。

報告書

(5件)
  • 2023 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 研究成果

    (33件)

すべて 2024 2023 2022 2021 2020 その他

すべて 雑誌論文 (17件) (うち国際共著 12件、 査読あり 16件、 オープンアクセス 14件) 学会発表 (12件) (うち国際学会 1件、 招待講演 2件) 備考 (4件)

  • [雑誌論文] Serum MYCN as a predictive biomarker of prognosis and therapeutic response in the prevention of hepatocellular carcinoma recurrence2024

    • 著者名/発表者名
      Qin XY, Shirakami Y, Honda M, Yeh SH, Numata K, Lai YY, Li CL, Wei F, Xu Y, Imai K, Takai K, Chuma M, Komatsu N, Furutani Y, Gailhouste L, Aikata H, Chayama K, Enomoto M, Tateishi R, Kawaguchi K, Yamashita T, Kaneko S, Nagaoka K, Tanaka M, Sasaki Y, Tanaka Y, Baba H, Miura K, Ochi S, Masaki T, et al
    • 雑誌名

      International Journal of Cancer

      巻: - 号: 3 ページ: 582-594

    • DOI

      10.1002/ijc.34893

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Corn Oligopeptide Alleviates Nonalcoholic Fatty Liver Disease by Regulating the Sirtuin Signaling Pathway2024

    • 著者名/発表者名
      Xu Yali、Su Ting、Mishra Hricha、Ando Reiko、Furutani Yutaka、Lu Jun、Cai Muyi、Suzuki Harukazu、Yu Wenkui、Qin Xian-Yang
    • 雑誌名

      Journal of Agricultural and Food Chemistry

      巻: 72 号: 12 ページ: 6360-6371

    • DOI

      10.1021/acs.jafc.3c09058

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Transcriptome analysis of long non-coding RNAs in Mycobacterium avium complex?infected macrophages2024

    • 著者名/発表者名
      Yoshida Mitsunori、Kwon Andrew Taejun、Qin Xian-Yang、Nishimura Hajime、Maeda Shiori、Miyamoto Yuji、Yoshida Yasuhiro、Hoshino Yoshihiko、Suzuki Harukazu
    • 雑誌名

      Frontiers in Immunology

      巻: 15 ページ: 1374437-1374437

    • DOI

      10.3389/fimmu.2024.1374437

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Targeting transglutaminase 2 mediated exostosin glycosyltransferase 1 signaling in liver cancer stem cells with acyclic retinoid2023

    • 著者名/発表者名
      Qin XY, Furutani Y, Yonezawa K, Shimizu N, Kato-Murayama M, Shirouzu M, Xu Y, Yamano Y, Wada A, Gailhouste L, Shrestha R, Takahashi M, Keillor JW, Su T, Yu W, Fujii S, Kagechika H, Dohmae N, Shirakami Y, Shimizu M, Masaki T, Matsuura T, Suzuki H, Kojima S
    • 雑誌名

      Cell Death & Disease

      巻: 14 号: 6 ページ: 358-358

    • DOI

      10.1038/s41419-023-05847-4

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] A small molecule iCDM-34 identified by in silico screening suppresses HBV DNA through activation of aryl hydrocarbon receptor2023

    • 著者名/発表者名
      Furutani Y, Hirano Y, Toguchi M, Higuchi S, Qin XY, Yanaka K, Sato-Shiozaki Y, Takahashi N, Sakai M, Kongpracha P, Suzuki T, Dohmae N, Kukimoto-Niino M, Shirouzu M, Nagamori S, Suzuki H, Kobayashi K, Masaki T, Koyama H, Sekiba K, Otsuka M, Koike K, Kohara M, Kojima S, Kakeya H, Matsuura T
    • 雑誌名

      Cell Death Discovery

      巻: 9 号: 1 ページ: 467-467

    • DOI

      10.1038/s41420-023-01755-w

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Akkermansia muciniphila Alleviates Persistent Inflammation, Immunosuppression, and Catabolism Syndrome in Mice2023

    • 著者名/発表者名
      Xu Yali、Duan Jianfeng、Wang Dacheng、Liu Jiali、Chen Xiancheng、Qin Xian-Yang、Yu Wenkui
    • 雑誌名

      Metabolites

      巻: 13 号: 2 ページ: 194-194

    • DOI

      10.3390/metabo13020194

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] iGEM as a human iPS cell-based global epigenetic modulation detection assay provides throughput characterization of chemicals affecting DNA methylation2023

    • 著者名/発表者名
      Otsuka Satoshi、Qin Xian-Yang、Wang Wenlong、Ito Tomohiro、Nansai Hiroko、Abe Kuniya、Fujibuchi Wataru、Nakao Yoichi、Sone Hideko
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 13 号: 1 ページ: 6663-6663

    • DOI

      10.1038/s41598-023-33729-4

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Editorial: Cancer and nutrients: new chemicals, signals, and biomarker-based therapy2023

    • 著者名/発表者名
      Qin Xian-Yang、Mendoza-Parra Marco Antonio、Shirakami Yohei
    • 雑誌名

      Frontiers in Oncology

      巻: 13 ページ: 190065-190065

    • DOI

      10.3389/fonc.2023.1190065

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Integrative Approaches of Bioassay and Computational Analysis for Discovering Potential Bioactive Compounds and Predictive Toxicity2022

    • 著者名/発表者名
      SONE Hideko、QIN Xian-Yang、HAYAMIZU Kohsuke、FUJIBUCHI Wataru、NAKAO Yoichi
    • 雑誌名

      Journal of Nutritional Science and Vitaminology

      巻: 68 号: Supplement ページ: S131-S133

    • DOI

      10.3177/jnsv.68.S131

    • ISSN
      0301-4800, 1881-7742
    • 年月日
      2022-11-30
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Design, synthesis and antitumor activity of phthalazine-1,4-dione-based menaquinone analogs2021

    • 著者名/発表者名
      Fujii Shinya、Miura Takahiro、Oikawa Tsuyoshi、Qin Xian-Yang、Kojima Soichi、Kagechika Hiroyuki
    • 雑誌名

      Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters

      巻: 43 ページ: 128065-128065

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2021.128065

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Epigenetic reprogramming promotes the antiviral action of IFNα in HBV-infected cells2021

    • 著者名/発表者名
      Gailhouste Luc、Sudoh Masayuki、Qin Xian-Yang、Watashi Koichi、Wakita Takaji、Ochiya Takahiro、Matsuura Tomokazu、Kojima Soichi、Furutani Yutaka
    • 雑誌名

      Cell Death Discovery

      巻: 7 号: 1 ページ: 130-130

    • DOI

      10.1038/s41420-021-00515-y

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Latency-associated Peptide Degradation Fragments Produced in Stellate Cells and Phagocytosed by Macrophages in Bile Duct-ligated Mouse Liver2021

    • 著者名/発表者名
      Inoue Ikuyo、Qin Xian-Yang、Masaki Takahiro、Mezaki Yoshihiro、Matsuura Tomokazu、Kojima Soichi、Furutani Yutaka
    • 雑誌名

      Journal of Histochemistry & Cytochemistry

      巻: 69 号: 11 ページ: 723-730

    • DOI

      10.1369/00221554211053665

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Establishment of a Rapid Detection System for ISG20-Dependent SARS-CoV-2 Subreplicon RNA Degradation Induced by Interferon-α2021

    • 著者名/発表者名
      Furutani Yutaka、Toguchi Mariko、Higuchi Shoko、Yanaka Kaori、Gailhouste Luc、Qin Xian-Yang、Masaki Takahiro、Ochi Sae、Matsuura Tomokazu
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 22 号: 21 ページ: 11641-11641

    • DOI

      10.3390/ijms222111641

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Transglutaminase 2 as a Marker for Inflammation and Therapeutic Target in Sepsis2021

    • 著者名/発表者名
      Su Ting、Qin Xian-Yang、Furutani Yutaka
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 22 号: 4 ページ: 1897-1897

    • DOI

      10.3390/ijms22041897

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Inhibition of Ganglioside Synthesis Suppressed Liver Cancer Cell Proliferation through Targeting Kinetochore Metaphase Signaling2021

    • 著者名/発表者名
      Su Ting、Qin Xian-Yang、Dohmae Naoshi、Wei Feifei、Furutani Yutaka、Kojima Soichi、Yu Wenkui
    • 雑誌名

      Metabolites

      巻: 11 号: 3 ページ: 167-167

    • DOI

      10.3390/metabo11030167

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Non-Genomic Control of Dynamic MYCN Gene Expression in Liver Cancer2021

    • 著者名/発表者名
      Qin Xian-Yang、Gailhouste Luc
    • 雑誌名

      Frontiers in Oncology

      巻: 10 ページ: 618515-618515

    • DOI

      10.3389/fonc.2020.618515

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Early Transcriptomic Changes upon Thalidomide Exposure Influence the Later Neuronal Development in Human Embryonic Stem Cell-Derived Spheres2020

    • 著者名/発表者名
      Kikegawa Mami、Qin Xian-Yang、Ito Tomohiro、Nishikawa Hiromi、Nansai Hiroko、Sone Hideko
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 21 号: 15 ページ: 5564-5564

    • DOI

      10.3390/ijms21155564

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 肝がんの治療と予後予測における血中MYCN測定の臨床的意義2023

    • 著者名/発表者名
      秦咸陽
    • 学会等名
      第63回日本臨床化学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 空間オミクス解析を用いた脂肪性肝炎による肝発がん微小環境の解明とレチノイン酸シグナルの追跡2023

    • 著者名/発表者名
      秦咸陽、古谷裕、松浦知和、鈴木治和
    • 学会等名
      第377回脂溶性ビタミン総合研究委員会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 肝がん幹細胞マーカーMYCNの発見から創薬へ2023

    • 著者名/発表者名
      秦咸陽
    • 学会等名
      第887回千葉県がんセンター研究所集談会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] ガングリオシド合成を標的とした肝がん細胞増殖の抑制2023

    • 著者名/発表者名
      秦咸陽
    • 学会等名
      日本がん分子標的治療学会第27回学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Chemoprevention by vitamin A and its derivatives2022

    • 著者名/発表者名
      Xian-Yang Qin
    • 学会等名
      22nd IUNS-International Congress of Nutrition (22nd IUNS-ICN)
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] トランスグルタミナーゼ2を標的とする肝がん幹細胞の増殖制御と分子機構解明2021

    • 著者名/発表者名
      秦咸陽,小嶋聡一
    • 学会等名
      第25回日本がん分子標的治療学会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] 血中MYCNを指標として非環式レチノイドによる肝がん再発予防予測の後ろ向き試験2021

    • 著者名/発表者名
      秦咸陽,白上洋平,清水雅仁,古谷裕,政木隆博,松浦知和,小嶋聡一
    • 学会等名
      日本レチノイド研究会第32回学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] トランスグルタミナーゼを標的とした敗血症治療への応用と分子基盤の理解2021

    • 著者名/発表者名
      秦咸陽,Ting Su,古谷裕,小嶋聡一
    • 学会等名
      第23回トランスグルタミナーゼ研究会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] Serum MYCN as a predictive biomarker of prognosis and therapeutic response in the prevention of hepatocellular carcinoma2021

    • 著者名/発表者名
      Xian-Yang Qin
    • 学会等名
      JDDW 2021 KOBE
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] 分子間接着因子活性化のin vivoイメージングによるエンドトキシン刺激肝臓の微小環境解析2020

    • 著者名/発表者名
      秦咸陽、古谷裕
    • 学会等名
      第56回日本肝臓学会総会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 肝がんの診断と予後予測における組織中・血中MYCN発現の臨床的意義2020

    • 著者名/発表者名
      秦咸陽、小嶋聡一
    • 学会等名
      日本がん分子標的治療学会第24回学術集会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 非環式レチノイドによる肝癌幹細胞排除における細胞内局在に依存したトランスグルタミナーゼ2の活性制御2020

    • 著者名/発表者名
      秦咸陽、古谷裕、小嶋聡一
    • 学会等名
      日本レチノイド研究会第31回学術集会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [備考] 肝がん予防のための患者層別化マーカーを発見

    • URL

      https://www.riken.jp/press/2024/20240228_2/index.html

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [備考] トウモロコシ由来化合物で肥満や脂肪肝を改善

    • URL

      https://www.riken.jp/press/2024/20240325_1/index.html

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [備考] MAC感染で働くロングノンコーディングRNA

    • URL

      https://www.riken.jp/press/2024/20240425_1/index.html

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [備考] 肝がん再発予防薬の標的タンパク質を同定

    • URL

      https://www.riken.jp/press/2023/20230613_1/index.html

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書

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公開日: 2020-04-28   更新日: 2025-01-30  

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