| 研究課題/領域番号 |
20K07351
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分49010:病態医化学関連
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
落合 恭子 東北大学, 医学系研究科, 助教 (10455785)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
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| キーワード | 多発性骨髄腫 / 転写因子IKAROS / クロマチン制御因子PC4 / 転写因子IRF4 / IKAROS / クロマチン制御因子 / 新規化合物開発 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
多発性骨髄腫の治療には、“転写因子IKAROSのタンパク質ユビキチン化分解”を作用機序とする抗がん剤レブラミドが有効だが、IKAROSはリンパ球初期分化にも重要な転写因子であるため、免疫機能低下による感染症など様々な副作用が問題となる。本研究では、申請者が見出したB細胞におけるIKAROS結合パートナーPC4による“IKAROS安定化機構”を活用し、多発性骨髄腫での選択的なIKAROS量減少を目指し、レブラミドと併用できるPC4-IKAROS結合阻害剤の開発を目指す。
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| 研究成果の概要 |
多発性骨髄腫では、増悪因子である転写因子IKAROSの分解を誘導する抗がん剤レブラミドが効果的な治療法の１つとして用いられる。本研究では、レブラミド使用が正常リンパ球細胞分化におけるIKAROS機能障害を招き、感染症を引き起こす問題の改善を目的とし、クロマチン制御因子PC4がレブラミドの作用機序とは異なる分子機構でIKAROSの安定化にはたらくことに着目した。そして、転写因子IRF4がPC4遺伝子を活性化すること、IRF4によるPC4遺伝子活性化にはIRF4蓄積制御機構が関与することを見出した。今後は、同制御機構を活用したIKAROS不安定化戦略の確立を目指す。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
多発性骨髄腫は抗体を産生する形質細胞が異常増殖する血液細胞の癌で、抗がん剤による化学療法が治療選択に挙げられる。一方、抗がん剤の腫瘍治療有効濃度は感染症など重篤な副作用を伴うため、作用機序の異なる抗がん剤を組み合わせて各薬剤の副作用を最小限に留めることが望ましい。転写因子IKAROSは多発性骨髄腫の治療標的分子として有効で、本研究で既存の薬剤標的であるIKAROSタンパク質分解誘導の分子機構とは異なる分子機構を見いだすことで、IKAROS機能阻害を目的とした新たな薬剤の開発に繋がる。そして、既存の薬剤との組み合わせにより効果的かつ副作用を減らした治療戦略に発展することが期待できる。
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