トランスゴルジ膜が担う新たな細胞機能GOMEDの解析

• 研究課題/領域番号: 20K07353
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49010:病態医化学関連
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 荒川 聡子 東京医科歯科大学, 統合研究機構, 教授 (90415159)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2020年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: GOMED / Golgi / neurodegeneration / ceruloplasmin / Autophagy / Cell Death / ゴルジ体 / 鉄 / セルロプラスミン / プルキンエ細胞 / 神経変性 / オートファジー / Wipi3 / 神経変性疾患 / ゴルジ / トランスゴルジ膜

研究開始時の研究の概要

ゴルジ体はcis, medial, trans の各槽から構成され、一体化して生化学反応を行う。しかしながら、我々は新規に、trans 膜のみが乖離し、分泌タンパク質などを独自に分解する機能を発見し、これをGOMEDと命名した。GOMEDは、分泌制御や神経細胞の維持などを担っており、その異常により神経変性疾患を惹起した。本研究では、①どのようにしてtrans 膜がcis, medial から乖離しGOMEDを実行するのか？ ②この時、ゴルジ体機能はどうなるか？③いかなる細胞でどのような生理的役割を果たしているのか？という問いを解決し、ゴルジ体の新たな機能の実態を明らかにする。

研究成果の概要

我々はゴルジ体のtrans膜がゴルジ体から乖離し、分泌タンパク質などを分解する細胞機能を発見し、これをGOMEDと命名した。
本研究で(1) GOMEDに関わる因子としてWipi3の同定に成功した。そして (2)分泌阻害により細胞質中に散在していたWipi3がゴルジ体のtrans膜に局在化すること、(3)その働きにより、trans膜が湾曲化し隔離膜となることを見出した。さらに、Wipi3神経細胞特異的欠損マウスの解析から、(4)GOMEDの不全により鉄代謝・輸送を担うセルロプラスミンがプルキンエ細胞に蓄積し、鉄も蓄積していること、(5)神経変性疾患を惹起することを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

通常のATg5/Atg7を用いるオートファジーではER膜から隔離膜が形成されるが、GOMEDはそれとは異なり、ゴルジ体のトランス膜を用いるなど、隔離膜の由来が異なり、また通常のオートファジーとは異なる分子メカニズムを用いていることが判明した。さらに生体内においても、通常のオートファジーとは異なる生理的機能を持つこと、特に、脳の神経細胞において、鉄蓄積を防いでいるということを明らかとした。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of Insulin Secretion Induces Golgi Morphological Changes (2023)
  • 著者名/発表者名: IWAMOTO TATSUYA、SHIMIZU SHIGEOMI、TAJIMA-SAKURAI HAJIME、YAMAGUCHI HIROFUMI、NISHIDA YUYA、ARAKAWA SATOKO、WATADA HIROTAKA
  • 雑誌名: 順天堂醫事雑誌 巻: 69 号: 1 ページ: 42-49
  • DOI: 10.14789/jmj.JMJ22-0040-OA
  • ISSN: 2187-9737, 2188-2126
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Apoptotic extracellular vesicle formation via local phosphatidylserine exposure drives efficient cell extrusion (2023)
  • 著者名/発表者名: Kira A, Tatsutomi I., Saito K., Murata M, Hattori I, Kajita H, Muraki N, Oda Y, Satoh S, Tsukamoto Y, Kimura S, Onoue K, Yonemura S, Arakawa S, Kato H, Hirashima T, Kawane K.
  • 雑誌名: Dev Cell 巻: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FLIP-based autophagy-detecting technique reveals closed autophagic compartments (2022)
  • 著者名/発表者名: Sakurai Hajime Tajima、Arakawa Satoko、Noguchi Saori、Shimizu Shigeomi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 22452-22452
  • DOI: 10.1038/s41598-022-26430-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nickel particles are present in Crohn's disease tissue and exacerbate intestinal inflammation in IBD susceptible mice. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Matsuda, Yoichi Nibe-Shirakihara, Akiko Tamura, Emi Aonuma, Satoko Arakawa, Kana Otsubo, Yasuhiro Nemoto, Takashi Nagaishi, Kiichiro Tsuchiya, Shigeomi Shimizu, Averil Ma, Mamoru Watanabe, Motohiro Uo, Ryuichi Okamoto, Shigeru Oshima.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications. 巻: 592 ページ: 74-80
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.12.111
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Homeostatic p62 levels and inclusion body formation in CHCHD2 knockout mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato Shigeto、Noda Sachiko、Torii Satoru、Amo Taku、Ikeda Aya、Funayama Manabu、Yamaguchi Junji、Fukuda Takahiro、Kondo Hiromi、Tada Norihiro、Arakawa Satoko、Watanabe Masahiko、Uchiyama Yasuo、Shimizu Shigeomi、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 30 号: 6 ページ: 443-453
  • DOI: 10.1093/hmg/ddab057
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Wipi3 is essential for alternative autophagy and its loss causes neurodegeneration (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Hirofumi、Honda Shinya、Torii Satoru、Shimizu Kimiko、Katoh Kaoru、Miyake Koichi、Miyake Noriko、Fujikake Nobuhiro、Sakurai Hajime Tajima、Arakawa Satoko、Shimizu Shigeomi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 5311-5311
  • DOI: 10.1038/s41467-020-18892-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of a phosphorylation site on Ulk1 required for genotoxic stress-induced alternative autophagy (2020)
  • 著者名/発表者名: Torii Satoru、Yamaguchi Hirofumi、Nakanishi Akira、Arakawa Satoko、Honda Shinya、Moriwaki Kenta、Nakano Hiroyasu、Shimizu Shigeomi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 1754-1754
  • DOI: 10.1038/s41467-020-15577-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association Between Atg5-independent Alternative Autophagy and Neurodegenerative Diseases. (2020)
  • 著者名/発表者名: Honda S, Arakawa S, Yamaguchi H, Torii S, Tajima Sakurai H, Tsujioka M, Murohashi M, Shimizu S.
  • 雑誌名: Journal of molecular biology 巻: 432 号: 8 ページ: 2622-2632
  • DOI: 10.1016/j.jmb.2020.01.016
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ER-resident sensor PERK is essential for mitochondrial thermogenesis in brown adipose tissue. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Okabe K, Miyake M, Hattori K, Fukaya T, Tanimoto K, Beini S, Mizuguchi M, Torii S, Arakawa S, Ono M, Saito Y, Sugiyama T, Funatsu T, Sato K, Shimizu S, Oyadomari S, Ichijo H, Kadowaki H, Nishitoh H.
  • 雑誌名: Life science alliance 巻: 3 号: 3 ページ: 201900576-201900576
  • DOI: 10.26508/lsa.201900576
  • NAID: 120006980545
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Ceramide Analogue N-(1-hydroxy-3-morpholino-1-phenylpropan-2-yl)decanamide Induces Large Lipid Droplet Accumulation and Highlights the Effect of LAMP-2 Deficiency on Lipid Droplet Degradation (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuji Kato, Satoko Arakawa, Kazue Terasawa, Jin-Ichi Inokuchi, Takanori Iwata, Shigeomi Shimizu, Tetsuro Watabe, Miki Hara-Yokoyama
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 巻: 30 号: 3 ページ: 126891-126891
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2019.126891
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 多面的なin vivo 解析の最前線:Golgi体膜を用いた分解機構GOMEDの微細構造と生理機能の解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 荒川聡子、山口啓史、清水重臣
  • 学会等名: 第36回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞老化分化時に見られるオルガネラ変化の微細構造解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 荒川聡子、安原徳子、清水重臣
  • 学会等名: 第45回分子生物学会年会
• [学会発表] Discovery of Alternative Autophagy and its Physiological Role in the Brain (2022)
  • 著者名/発表者名: Satoko Arakawa, Hirofumi Yamaguchi, Shigeomi Shimizu
  • 学会等名: 日本顕微鏡学会第78回学術講演会
  • 国際学会
• [学会発表] Discovery of Alternative Autophagy and its Physiological Role in the Brain (2022)
  • 著者名/発表者名: Satoko Arakawa, Hirofumi Yamaguchi and Shigeomi Shimizu
  • 学会等名: Annual Meeting of the Japanese Society of Microscopy
  • 国際学会
• [学会発表] Wipi3 is essential for Golgi membrane-associated degradation (GOMED) pathway and its loss causes neurodegeneration (2021)
  • 著者名/発表者名: Satoko Arakawa, Hirofumi Yamaguchi, Shigeomi Shimizu
  • 学会等名: 第44回分子生物学会年会
• [学会発表] 電子顕微鏡からみた細胞死―アポトーシス・オートファジー細胞死がおきないときの細胞死形態とネトーシス (2021)
  • 著者名/発表者名: 荒川聡子、清水重臣
  • 学会等名: 第２回細胞死コロキウム
• [学会発表] The role of acrosome and nuclear pore on the changes of physical properties and nuclear morphology of sperm chromatin (2021)
  • 著者名/発表者名: Satoko Arakawa, Hirofumi Yamaguchi, Shigeomi Shimizu
  • 学会等名: A Genome modality Understanding physical properties of the genome, Online meeting
• [学会発表] オルタナティブ・オートファジー（GOMED）の生理機能解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 荒川聡子・山口啓史・清水重臣
  • 学会等名: 第１４回オートファジー研究会、新学術領域マルチモードオートファジー第３回班会議
• [学会発表] The membrane origin of mitophagy after enucleation in red blood cell. (2020)
  • 著者名/発表者名: Satoko Arakawa, Shinya Honda, Hirofumi Yamaguchi and Shigeomi Shimizu
  • 学会等名: International Symposium for Female Researchers in Chromatin Biology (ISFRCB) 2020 (Satellite Symposium of the 43rd MBSJ), Session 2 “Scientific talks by young female researchers in epigenetics”
  • 国際学会
• [備考]
  • URL: https://reins.tmd.ac.jp/html/100007614_ja.html#item_kaknh_bnrui_2
• [備考]
  • URL: https://orcid.org/0000-0002-4375-1643
• [備考]
  • URL: https://www.scopus.com/authid/detail.uri?authorId=26432550000
• [備考]
  • URL: https://publons.com/researcher/3607080/satoko-arakawa