ミトコンドリア分子CHCHD2の疾患特異的変異体の性状解析

• 研究課題/領域番号: 20K07361
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49010:病態医化学関連
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 孟 紅蕊 順天堂大学, 医学部, 非常勤助教 (90736498)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: パーキンソン病 / 筋萎縮性側索硬化症 / ショウジョウバエ / ミトコンドリア / α-Synuclein / TDP-43 / CHCHD2 / カルシウム / Ca2+ / リソソーム / alpha-Synuclein

研究開始時の研究の概要

本課題では異なるCHCHD2変異が異なる神経変性疾患を招く分子機序の解明を目指す。具体的には、パーキンソン病（PD）と筋萎縮性側索硬化症（ALS）の原因となる２種類のミスセンス変異が示す表現型や神経のミトコンドリア機能におよぼす影響を、動物モデル（ショウジョウバエ）、培養細胞を用いて詳細解析する。CHCHD2のホモログCHCHD10はALS-FTLDの原因遺伝子である。CHCHD10はCHCHD2変異を原因とするPDの進行に影響すると報告されている。両分子はヘテロ二量体をとることから、PDとALS両疾患の発症にCHCHD2とCHCHD10とが密接に関わることが示唆され、その理解に貢献する。

研究成果の概要

晩発性パーキンソン病(PD)原因遺伝子CHCHD2の新たなミスセンスバリアントが筋萎縮性側索硬化症（ALS）症例で見つかった。CHCHD2 ALSバリアントは、PDバリアント同様、CHCHD2ノックアウトハエのミトコンドリア変性を改善できず、病因性変異であることが示唆された。ALSバリアントは細胞質へ局在する傾向があり、さらにミトコンドリアのCa2+緩衝能力が低下し、カルシウム毒性が起こる可能性が考えられた。一方、PDバリアントはミトコンドリア内で凝集し、結合パートナーCHCHD10とともに不溶化することが明らかになった。これらの性質の違いが異なる神経変性疾患の発症要因となることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

パーキンソン病（PD）と筋萎縮性側索硬化症（ALS）は神経細胞内に異常タンパク質の封入体が認められる神経変性疾患である。これら２つの神経変性疾患については多くの原因遺伝子が同定されているが、同一の遺伝子がPDとALSの両方の原因となる例はCHCHD2が初めてである。一つの遺伝子が２種類の神経変性疾患の原因となる分子機序を明らかにすることにより、両疾患の共通の創薬標的を同定することに繋がると期待される。

研究成果

• [国際共同研究] 蘇州大学(中国)
• [学会発表] Two novel variants in CHCHD2 associate with TDP-43 pathology among amyotrophic lateral sclerosis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ikeda A, Funayama M, Yoshida M, Li Y, Inoshita T, Shiba-Fukushima K, Meng H, Amo T, Aiba I, Saito Y, Atsuta N, Nakamura R, Tohnai G, Sone J, Izumi Y, Kaji R, Morita M, Taniguchi A, Nishioka K, Imai Y, Sobue G, Hattori N, JaCALS
  • 学会等名: 第63回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Analyses of CHCHD2 pathophysiology by human brain, iPSC and Drosophila model (2020)
  • 著者名/発表者名: Aya Ikeda, Hongrui Meng2 , Kenya Nishioka, Masashi Takanashi, Yuanzhe Li, Hiroyo Yoshino, Tsuyoshi Inoshita, Kahori Shiba-Fukushima, Akio Mori, Risa Nonaka, Nana Izawa, Keiichi Ishikawa, Hidemoto Saiki, Masayo Morita, Manabu Funayama, Masato Hasegawa, Hideyuki Okano, Wado Akamatsu, Yuzuru Imai, Nobutaka Hattori
  • 学会等名: 第61回日本神経学会学術大会
• [備考] パーキンソン病病態解明研究講座
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/parkinsons_disease/index.html
• [備考] 順天堂大学大学院 パーキンソン病病態解明研究講座
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/parkinsons_disease/