| 研究課題/領域番号 |
20K07374
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分49020:人体病理学関連
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| 研究機関 | 鳥取大学 |
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研究代表者 |
長田 佳子 鳥取大学, 医学部, 講師 (50304209)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | Epstein-Barr ウイルス（EBV） / 再活性化 / 抗体産生 / バセドウ病 / 自己免疫疾患 / TSHレセプター抗体（TRAb） / IgM抗体 / Epstein-Barrウイルス (EBV) / TSHレセプター抗体 / Epstein-Barr ウイルス (EBV) / TSHレセプター抗体 (TRAb) / Epstein-Barr virus |
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| 研究開始時の研究の概要 |
EBウイルスは、抗体産生細胞に分化するBリンパ球に潜伏感染します。私たちはEBウイルスが再活性化するとき、感染しているBリンパ球の抗体産生を刺激することを報告し「EBウイルス再活性化に誘導される抗体産生系」を提唱しています。この系ではIgM抗体が多く産生され、除去されるはずの自己抗体産生細胞がレスキューされて抗体産生してしまいます。私たちはEBウイルス再活性化の抑制による、バセドウ病など自己免疫疾患の抗体産生抑制治療をめざしています。
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| 研究実績の概要 |
Epstein-Barrウイルス(EBV)はほとんどの成人に潜伏感染しているヒトヘルペスウイルスである。主としてB cellに潜伏感染し、その再活性化により宿主B cellの形質細胞への分化と抗体の分泌が誘導される。我々は、胚中心・骨髄を介する抗体産生とは別の抗体産生経路である、EBV再活性化に誘導される抗体産生経路を提唱している。
TSHレセプター抗体 (TRAb) はバセドウ病の原因となる自己抗体である。通常の甲状腺刺激作用のあるTRAbはIgG型だが、我々はEBV再活性化に誘導される抗体産生系によってもIgM型のTRAbの産生がおこることを証明した。IgM型のTRAbは甲状腺ホルモン産生シグナルの伝達を行わず、TSH結合阻害も行わないが、補体を介して甲状腺濾胞上皮細胞破壊を行った。したがってTRAb-IgMは甲状腺抗原を流出させ、病原性のTRAb-IgGの産生を誘導することが示唆された。我々はTRAbのIgM, IgGを患者血清で測定し、その比（MG ratio）がバセドウ病の経過予測に役立つと考えてさらに検討している。この結果について、第95回日本内分泌学会学術総会、第65回日本甲状腺学会学術総会にてシンポジウムを行ったほか、第51回日本免疫学会学術集会、第96回日本薬理学会年会にて発表し、さらに論文発表した（Nagata K, Hayashi K, Kumata K, Satoh Y, Osaki M, Nakayama Y, Kuwamoto S, Ichihara Y, Okura T, Matsuzawa K, Miake J, Fukata S, Imamura T. Epstein-Barr virus reactivation in peripheral B lymphocytes induces IgM-type thyrotropin receptor autoantibody production in patients with Graves’ disease. Endocrine Journal.70(6), 2023 advance publication）。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
「EBV再活性化に誘導される抗体産生系」は、従来の「胚中心・骨髄を介する抗体産生系」とは別の抗体産生系である。今年度は、EBV再活性化に誘導される抗体産生系によって産生される抗体のひとつである、IgM型のTRAbが甲状腺ホルモン産生シグナルの伝達を行わず、TSH結合阻害も行わないが、補体を介して甲状腺濾胞上皮細胞破壊を行うことを示し、論文発表した（Nagata K, Hayashi K, Kumata K, Satoh Y, Osaki M, Nakayama Y, Kuwamoto S, Ichihara Y, Okura T, Matsuzawa K, Miake J, Fukata S, Imamura T. Epstein-Barr virus reactivation in peripheral B lymphocytes induces IgM-type thyrotropin receptor autoantibody production in patients with Graves’ disease. Endocrine Journal.70(6), 2023 advance publication）。
TRAb-IgMは甲状腺抗原を流出させ、病原性のTRAb-IgGの産生を誘導することが示唆されたため、TRAbのIgM, IgGを患者血清で測定し、その比（MG ratio）がバセドウ病の経過予測に役立つと考えて測定方法のキット化等、さらに検討している。
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| 今後の研究の推進方策 |
TRAb-IgMが補体を介して、甲状腺濾胞上皮細胞を破壊することを示したが、これによって実際にどのような抗原が流出するのか、初代培養ヒト甲状腺濾胞上皮細胞にて検討する。さらにTRAb-IgMの投与によって実際にバセドウ病類似の状態を作りだせるのか、ラットを用いた実験を行う。MG ratio測定キットについてもさらに多人数での検討を予定している。
EBV再活性化によって産生されるTRAb-IgMの作用がわかったことにより、この作用機序を用いて、新しい創薬につながる可能性が出てきている。また既存薬の効果についても検討を準備している。
EBV再活性化に誘導される抗体産生系は、バセドウ病以外の自己免疫疾患にも関与していると考えられ、他教室、他施設との共同研究も進めていく予定である。
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