頭頸部がんのクロマチンアクセシビリティ解析による薬剤応答性新規細胞亜集団の特定

• 研究課題/領域番号: 20K07383
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49020:人体病理学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 森 泰昌 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 医員 (00296708)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2022年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2020年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 頭頸部癌 / ゲノム解析 / 再発・多発 / ヘテロジェネイティ / 治療法開発 / 頭頸部扁平上皮癌 / TP53 / 時間空間的解析 / 治療開発 / 頭頸部がん / クロマチン解析 / ゲノム変異 / トランスクリプトーム / クロマチンアクセシビリティ

研究開始時の研究の概要

重要な癌抑制遺伝子であるTP53ステータスの明確なコホートのゲノム・トランスクリプトーム解析を行い、異常の蓄積から空間的不均一性、“初診時”と“再発時”の時間的不均一性を明らかにし、サブポピュレーション亜集団特定を行う。この亜集団の代表例の凍結サンプルからSingle Cell ATAC-Seq (scATAC-Seq) によるゲノムワイドなオープンクロマチン領域を探索する。このクロマチン領域のアクセシビリティの変化から遺伝子発現に関連するゲノム領域の特定と結合転写因子の推定から薬物治療への応答に関与する新規細胞亜集団、すなわち、レスポンダー、ノンレスポンダーの亜集団特定を行う。

研究成果の概要

頭頸部扁平上皮癌の不均一性やゲノム異常の蓄積、それに伴う治療抵抗性の理解を目的として多様性を規定するサブポピュレーションを腫瘍発生機序やHPVのタイプ、形態学的変化と合わせて解析を行った。17例の匿名化された詳細な臨床情報のデータベースの作成とそれら症例のDNAを抽出し、癌関連遺伝子のエクソーム解析を進めた。さらにmulti-regionエクソーム解析について50例以上解析を完了した。加えて再発症例について時間的な変化と転移リンパ節を含めたの解析した。これから一つの腫瘍と考えられている中に少なくとも3つ以上のクローンが存在すること、薬剤ターゲットとなり得るドライバーを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

頭頸部癌はアルコールやタバコの要因のみならず、Ｈuman Papiloma VirsやＥpstein-Berr Virus感染,
近年では血液腫瘍に対する骨髄移植後の移植片対宿主病変（Ｇｒａｆｔ　Ｖｅｒｓｕｓ　Ｈｏｓｔ　Ｄisease/GVHD)を起因とした多発、再発がんが問題となっている。これらの疾患の本質は、フィールドキャンサライぜーションと呼称される領域全体のゲノム変異の蓄積である。ほん研究の成果はそれらの領域的なヘテロジェネイティを理解すること、腫瘍の薬剤耐性のメカニズムを理解し、治療方針や予防、再発のリスク評価などの患者のフォローアップ方法のエビデンスを確立することにある。

研究成果

• [雑誌論文] Frequent CD30 Expression in an Emerging Group of Mesenchymal Tumors With NTRK, BRAF, RAF1, or RET Fusions (2023)
  • 著者名/発表者名: Kojima Naoki、Mori Taisuke、Motoi Toru、Kobayashi Eisuke、Yoshida Masayuki、Yatabe Yasushi、Ichikawa Hitoshi、Kawai Akira、Yonemori Kan、Antonescu Cristina R.、Yoshida Akihiko
  • 雑誌名: Modern Pathology 巻: 36 号: 4 ページ: 100083-100083
  • DOI: 10.1016/j.modpat.2022.100083
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] RIOK2 Contributes to Cell Growth and Protein Synthesis in Human Oral Squamous Cell Carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki Yusuke、Naito Yutaka、Miura Nami、Mori Taisuke、Watabe Yukio、Yoshimoto Seiichi、Shibahara Takahiko、Takano Masayuki、Honda Kazufumi
  • 雑誌名: Current Oncology 巻: 30 号: 1 ページ: 381-391
  • DOI: 10.3390/curroncol30010031
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of the p53‐p16/RB pathway control mechanism in early‐stage carcinogenesis in head and neck squamous cell carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Mori Taisuke
  • 雑誌名: Pathology International 巻: 72 号: 12 ページ: 577-588
  • DOI: 10.1111/pin.13279
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical impact of p16 positivity in nasopharyngeal carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Yuri、Murakami Naoya、Mori Taisuke、Takahashi Kana、Kubo Yuko、Yoshimoto Seiichi、Honma Yoshitaka、Nakamura Satoshi、Okamoto Hiroyuki、Iijima Kotaro、Takahashi Ayaka、Kaneda Tomoya、Kashihara Tairo、Inaba Koji、Okuma Kae、Nakayama Yuko、Igaki Hiroshi、Itami Jun
  • 雑誌名: Laryngoscope Investigative Otolaryngology 巻: 7 号: 4 ページ: 994-1001
  • DOI: 10.1002/lio2.832
  • 査読あり
• [雑誌論文] Non-Robustness of Ang’s Risk Classification in Human Papillomavirus-Related Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma in Japanese Patients (2022)
  • 著者名/発表者名: Itami Jun、Kobayashi Kenya、Mori Taisuke、Honma Yoshitaka、Kubo Yuko、Murakami Naoya、Omura Go、Okuma Kae、Inaba Koji、Takahashi Kana、Kashihara Tairo、Shimizu Yuri、Takahashi Ayaka、Nakayama Yuko、Matsumoto Fumihiko、Yoshimoto Seiichi、Igaki Hiroshi
  • 雑誌名: Cancers 巻: 14 号: 10 ページ: 2442-2442
  • DOI: 10.3390/cancers14102442
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lactic acid promotes PD-1 expression in regulatory T cells in highly glycolytic tumor microenvironments (2022)
  • 著者名/発表者名: Kumagai S, Koyama S, Itahashi K, Tanegashima T, Lin YT, Togashi Y, Kamada T, Irie T, Okumura G, Kono H, Ito D, Fujii R, Watanabe S, Sai A, Aokage K, Suzuki J, Ishii G, Kuwata T, Sakamoto N, Kawazu M, Ueno T, Mori T, Yamazaki N, Tsuboi M, Yatabe Y, Kinoshita T, Doi T, Shitara K, Mano H, Nishikawa H
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 40 号: 2 ページ: 201-218
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2022.01.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 頭頸部扁平上皮癌における遺伝子異常 (2022)
  • 著者名/発表者名: 森 泰昌
  • 雑誌名: 耳鼻咽喉科 巻: １ ページ: 667-675
  • 国際共著
• [雑誌論文] がんゲノム医療時代の分子腫瘍学 (2022)
  • 著者名/発表者名: 森 泰昌
  • 雑誌名: 病理と臨床 巻: 臨時増刊号 ページ: 178-183
  • 国際共著
• [雑誌論文] 口腔癌update 特集編集者/執筆 前がん病変から早期口腔癌、進行期口腔癌病変における時間的、空間的遺伝子変異 (2022)
  • 著者名/発表者名: 森 泰昌
  • 雑誌名: 病理と臨床 巻: 40 ページ: 57-63
  • 国際共著
• [雑誌論文] Identification of novel SSX1 fusions in synovial sarcoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Akihiko、Arai Yasuhito、Satomi Kaishi、Kubo Takashi、Ryo Eijitsu、Matsushita Yuko、Hama Natsuko、Sudo Kazuki、Komiyama Motokiyo、Yatabe Yasushi、Shibata Tatsuhiro、Ichikawa Hitoshi、Ichimura Koichi、Kawai Akira、Mori Taisuke.
  • 雑誌名: Modern Pathology 巻: 35 号: 2 ページ: 228-239
  • DOI: 10.1038/s41379-021-00910-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MicroSEC; Sequence error filtering pipeline for formalin-fixed and paraffin-embedded samples. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikegami M, Kohsaka S, Hirose T, Ueno T, Inoue S, Konomata N, Yamauchi H, Mori T, Sekine S, Inamoto Y, Yatabe Y, Kobayashi H, Tanaka S, Mano H.
  • 雑誌名: Commun Biol 巻: 4 号: 1 ページ: 1396-1396
  • DOI: 10.1038/s42003-021-02930-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cutaneous Primary NUT Carcinoma With BRD3-NUTM1 Fusion (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Yuuki、Ryo Eijitsu、Yamazaki Naoya、Yatabe Yasushi、Mori Taisuke
  • 雑誌名: American Journal of Surgical Pathology 巻: 45 号: 11 ページ: 1582-1584
  • DOI: 10.1097/pas.0000000000001801
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ossible Therapeutic Strategy Involving the Purine Synthesis Pathway Regulated by ITK in Tongue Squamous Cell Carcinoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Onidani K, Miura N, Sugiura Y, Abe Y, Watabe Y, Kakuya T, Mori T, Yoshimoto S, Adachi J, Kiyoi T, Kabe Y, Suematsu M, Tomonaga T, Shibahara T, Honda K.
  • 雑誌名: Cancers 巻: 13 号: 13 ページ: 3333-3333
  • DOI: 10.3390/cancers13133333
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] RB1 gene mutations are a distinct predictive factor in Merkel cell carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Muto Yusuke、Ryo Eijitsu、Namikawa Kenjiro、Takahashi Akira、Ogata Dai、Fujimura Taku、Yatabe Yasushi、Aiba Setsuya、Yamazaki Naoya、Mori Taisuke
  • 雑誌名: Pathology International 巻: 71 号: 5 ページ: 337-347
  • DOI: 10.1111/pin.13090
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathological processes and pretreatment cytologic diagnosis of neuroendocrine carcinoma of the endometrium: addendum report of the Kansai Clinical Oncology Group/Intergroup study in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Harunobu、Nasu Kaei、Shikama Ayumi、Shiozaki Takaya、Futagami Masayuki、Kai Kentaro、Mori Taisuke、Yano Mitsutake、Yamada Takashi、Teramoto Norihiro
  • 雑誌名: Medical Molecular Morphology 巻: - 号: 3 ページ: 237-244
  • DOI: 10.1007/s00795-021-00288-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] BP180 Is a Prognostic Factor in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: MENG XUE、MATSUMOTO FUMIHIKO、MORI TAISUKE、MIURA NAMI、INO YOSHINORI、ONIDANI KAORU、KOBAYASHI KENYA、MATSUZAKI YUSUKE、YOSHIMOTO SEIICHI、IKEDA KATSUHISA、HONDA KAZUFUMI
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 41 号: 2 ページ: 1089-1099
  • DOI: 10.21873/anticanres.14867
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prognostic Value of Epithelial Cell Adhesion Molecules in T1‐2N0M0 Glottic Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Murakami Naoya、Mori Taisuke、Machida Ryunosuke、Kodaira Takeshi、Ito Yoshinori、Shikama Naoto、Konishi Koji、Matsumoto Yasuo、Murakami Yuji、Nakamura Naoki、Yamashita Hideomi、Yorozu Atsunori、Yoshimura Michio、Inoue Koichi、Nozaki Miwako、Ishikura Satoshi、Itami Jun、Nishimura Yasumasa、Kagami Yoshikazu
  • 雑誌名: The Laryngoscope 巻: - 号: 7 ページ: 1522-1527
  • DOI: 10.1002/lary.29348
  • 査読あり
• [雑誌論文] Full-coverage TP53 deep sequencing of recurrent head and neck squamous cell carcinoma facilitates prognostic assessment after recurrence. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi K, Yoshimoto S, Ando M, Matsumoto F, Murakami N, Omura G, Honma Y, Matsumoto Y, Ikeda A, Sakai A, Eguchi K, Ito A, Eigitsu R, Yatabe Y, Mori T.
  • 雑誌名: Oral oncology 巻: 113 ページ: 105091-105091
  • DOI: 10.1016/j.oraloncology.2020.105091
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 細胞診とシームレスに行うコンパクトなカスタマイズパネルの実際 (2022)
  • 著者名/発表者名: 森 泰昌
  • 学会等名: 第６３回日本臨床細胞学会
  • 招待講演
• [学会発表] 口腔癌とゲノム医療、口腔細胞診検体のゲノム医療への応用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 森 泰昌
  • 学会等名: 第６１回日本臨床細胞学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 頭頸部扁平上皮癌における p53-p16/RB 経路制御機構と早期癌発症および悪性度への関与 (2020)
  • 著者名/発表者名: 森 泰昌
  • 学会等名: 第66回日本病理学会秋期特別総会
  • 招待講演