卵巣明細胞癌の抗癌剤耐性関連新規バイオマーカー：ＥＢＰ５０の同定とその機能解析

• 研究課題/領域番号: 20K07397
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49020:人体病理学関連
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 松本 俊英 北里大学, 医療衛生学部, 講師 (10623184)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
• キーワード: 卵巣明細胞癌 / プロテオーム / EBP50 / PARP1 / 抗癌剤耐性 / プロテオミクス / 抗癌剤耐性能 / 新規バイオマーカー / ショットガンプロテオミクス

研究開始時の研究の概要

卵巣明細胞癌（OCCCa）は抗癌剤療法に低感受性で進行・再発癌の患者予後は極めて不良である。研究代表者は網羅的タンパク質発現解析により、再発OCCCa例ではEBP50が高発現することを見出した。その後の先行研究結果を集約して、「OCCCaにおいて、EBP50はPI3K/Aktシグナルにより核内へ移行し、PARP-1と協調してDNA修復とアポトーシス回避を促進する。その結果、腫瘍再発・抗癌剤耐性能獲得に寄与する。故に、OCCCaにおけるEBP50をターゲットにした新規分子標的治療法開発の分子基盤構築に繋がる」との作業仮説の立案に至った。本研究はこの仮説を立証し、OCCCa患者の予後改善を目指す。

研究成果の概要

OCCCの臨床検体での免疫組織学的検索で、EBP50高発現群は低発現群に比して予後不良であった。OCCC培養細胞のCDDP処理によりEBP50と共にリン酸型（p）Akt発現の増加を認めた。一方、PI3K/Akt活性阻害により、pAkt/EBP50の発現低下を示した。EBP50ノックダウン系では、CDDPおよびPTXによるアポトーシス誘導が亢進した。そこで、EBP50と結合するタンパク質を網羅的に解析し、DNA修復に関与するPARP-1を同定した。EBP50ノックダウン系は、CDDP処理下のPARP-1の発現及びその酵素活性の低下を認めた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究で用いたホルマリン固定パラフィン包埋検体のショットガンプロテオミクス法による網羅的解析は、我々のグループ独自の解析手法である。本法によりOCCCの再発・予後を規定する候補因子としてEBP50を見出し、国内外を通じて、OCCCにおけるEBP50発現とその機能解析は殆ど手付かずの状態であり、極めて独自性の高い研究である。小分子化合物等を用いたEBP50シグナル系阻害による新規治療法の分子基盤を築くことができる。特に、本分子を標的とした治療法は、再発例や標準治療に抵抗性を示すOCCCに対しても有効であることが想定され、患者予後改善に著しく貢献できることが期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Immunoglobulin G4-related thyroiditis associated with Graves’ disease: A case report (2024)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Hiroyuki、Kajita Sabine、Katoh Hiroshi、Matsumoto Toshihide、Inoue Akemi、Sangai Takafumi、Saegusa Makoto
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 10 号: 4 ページ: e25843-e25843
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2024.e25843
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nucleobindin-2 mediates TGF-beta1-driven phenotypes in ZEB1-high uterine carcinosarcoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Yui Kobayashi , Ako Yokoi , Miki Hashimura, Yasuko Oguri, Ryo Konno, Toshihide Matsumoto, Masataka Tochimoto, Mayu Nakagawa, Yu Ishibashi, Takashi Ito, Kensuke Ohhigata, Yohei Harada, Naomi Fukagawa, Yoshio Kodera, Makoto Saegusa
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 193 号: 8 ページ: 1116-1128
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2023.04.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Interaction between membranous EBP50 and myosin 9 as a favorable prognostic factor in ovarian clear cell carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Mayu、Matsumoto Toshihide、Yokoi Ako、Hashimura Miki、Oguri Yasuko、Konno Ryo、Ishibashi Yu、Ito Takashi、Ohhigata Kensuke、Harada Yohei、Fukagawa Naomi、Kodera Yoshio、Saegusa Makoto
  • 雑誌名: Molecular Oncology 巻: 17 号: 10 ページ: 2168-2182
  • DOI: 10.1002/1878-0261.13503
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anaplastic lymphoma kinase overexpression enhances aggressive phenotypic characteristics of endometrial carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Yokoi A, Nakamura Y, Hashimura M, Oguri Y, Matsumoto T, Nakagawa M, Ishibashi Y, Ito T, Ohhigata K, Harada Y, Fukagawa N, Saegusa M.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 23 号: 1 ページ: 765-765
  • DOI: 10.1186/s12885-023-11144-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functional interaction between S100A1 and MDM2 may modulate p53 signaling in normal and malignant endometrial cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa M, Higuchi S, Hashimura M, Oguri Y, Matsumoto T, Yokoi A, Ishibashi Y, Ito T, Saegusa M
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 22 号: 1 ページ: 184-184
  • DOI: 10.1186/s12885-022-09249-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A functional role of S100A4/non-muscle myosin IIA axis for pro-tumorigenic vascular functions in glioblastoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Madoca Inukai
  • 雑誌名: Cell Commun Signal . 巻: Apr 7;20(1) 号: 1 ページ: 46-46
  • DOI: 10.1186/s12964-022-00848-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] A combination of stromal <scp>PD‐L1</scp> and tumoral nuclear β‐catenin expression as an indicator of colorectal carcinoma progression and resistance to chemoradiotherapy in locally advanced rectal carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Hiroyuki、Watanabe Hirono、Hashimura Miki、Matsumoto Toshihide、Yokoi Ako、Nakagawa Mayu、Ishibashi Yu、Ito Takashi、Ohhigata Kensuke、Saegusa Makoto
  • 雑誌名: The Journal of Pathology: Clinical Research 巻: 8 号: 5 ページ: 458-469
  • DOI: 10.1002/cjp2.285
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PTEN overexpression and nuclear β-catenin stabilization promote morular differentiation through induction of epithelial?mesenchymal transition and cancer stem cell-like properties in endometrial carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Yokoi Ako、Minami Marina、Hashimura Miki、Oguri Yasuko、Matsumoto Toshihide、Hasegawa Yoshinori、Nakagawa Mayu、Ishibashi Yu、Ito Takashi、Ohhigata Kensuke、Harada Youhei、Fukagawa Naomi、Saegusa Makoto
  • 雑誌名: Cell Communication and Signaling 巻: 20 号: 1 ページ: 181-181
  • DOI: 10.1186/s12964-022-00999-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TP53 positivity combined with high fibrinogen expression defines a subtype of oral squamous cell carcinoma with an unfavorable prognosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Inoue Akemi、Matsumoto Toshihide、Ito Yuka、Saegusa Makoto、Takahashi Hiroyuki
  • 雑誌名: Human Pathology 巻: 130 ページ: 25-35
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2022.10.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased nerve growth factor expression in the synovial tissues of patients with rotator cuff tears (2021)
  • 著者名/発表者名: Tazawa Ryo、Kenmoku Tomonori、Uchida Kentaro、Arendt-Nielsen Lars、Nagura Naoshige、Nakawaki Mitsufumi、Matsumoto Toshihide、Inoue Gen、Takeuchi Hiroto、Jimbo Takenori、Nakazawa Toshiyuki、Fukuda Michinari、Takaso Masashi
  • 雑誌名: Molecular Pain 巻: 17
  • DOI: 10.1177/17448069211021252
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anaplastic Lymphoma Kinase Overexpression Is Associated with Aggressive Phenotypic Characteristics of Ovarian High-Grade Serous Carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto T, Oda Y, Hasegawa Y, Hashimura M, Oguri Y, Inoue H, Yokoi A, Tochimoto M, Nakagawa M, Jiang Z, Saegusa M.
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 191 号: 10 ページ: 1837-1837
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2021.06.009
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cytoplasmic EBP50 and elevated PARP1 are unfavorable prognostic factors in ovarian clear cell carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Toshihide、Yoki Ako、Konno Ryo、Oguri Yasuko、Hashimura Miki、Tochimoto Masataka、Nakagawa Mayu、Jiang Zesong、Ishibashi Yu、Ito Takashi、Kodera Yoshio、Saegusa Makoto
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 42 号: 9 ページ: 1162-1170
  • DOI: 10.1093/carcin/bgab070
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of tumor necrosis factor-alpha by peptide Lv in bone marrow macrophage and synovium (2021)
  • 著者名/発表者名: 3.Mukai M, Uchida K. Okubo T, Takano S, Matsumoto T, Satoh M, Inoue G, Takaso M
  • 雑誌名: Frontiers in Medicine Rheumatology 巻: 8 ページ: 701216-701216
  • DOI: 10.3389/fmed.2021.702126
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Requirements of LEFTY and Nodal overexpression for tumor cell survival under hypoxia in glioblastoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Toshihide、Chino Hiromi、Akiya Masashi、Hashimura Miki、Yokoi Ako、Tochimoto Masataka、Nakagawa Mayu、Jiang Zesong、Saegusa Makoto
  • 雑誌名: Molecular Carcinogenesis 巻: 59 号: 12 ページ: 1409-1419
  • DOI: 10.1002/mc.23265
  • 査読あり
• [雑誌論文] S100A4/Nonmuscle Myosin IIA/p53 Axis Contributes to Aggressive Features in Ovarian High-Grade Serous Carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiruta Ai、Oguri Yasuko、Yokoi Ako、Matsumoto Toshihide、Oda Yusuke、Tomohiro Mikihisa、Hashimura Miki、Jiang Zesong、Tochimoto Masataka、Nakagawa Mayu、Saegusa Makoto
  • 雑誌名: The American Journal of Pathology 巻: 190 号: 11 ページ: 2304-2316
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2020.07.014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Upregulation of fibronectin following loss of p53 function is a poor prognostic factor in ovarian carcinoma with a unique immunophenotype (2020)
  • 著者名/発表者名: Yokoi Ako、Matsumoto Toshihide、Oguri Yasuko、Hasegawa Yoshinori、Tochimoto Masataka、Nakagawa Mayu、Saegusa Makoto
  • 雑誌名: Cell Communication and Signaling 巻: 18 号: 1 ページ: 103-103
  • DOI: 10.1186/s12964-020-00580-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 卵巣漿液癌におけるALK発現は 腫瘍高悪性度化と予後に寄与する (2023)
  • 著者名/発表者名: 松本俊英、小田祐介、長谷川嘉則、橋村美紀、小栗康子、井上久子、横井愛香、三枝信
  • 学会等名: 第112回日本病理学会総会
• [学会発表] 再発卵巣明細胞癌におけるEBP50/PARP1系は化学療法耐性能と予後に寄与する (2023)
  • 著者名/発表者名: 松本俊英、横井愛香、紺野亮、小栗康子、橋村美紀、中川茉祐、小寺義男、三枝
  • 学会等名: 日本プロテオーム学会2023年大会
• [学会発表] 卵巣明細胞癌においてcytoplasmic EBP50/PARP-1は抗癌剤耐性能獲得に寄与する (2022)
  • 著者名/発表者名: 松本俊英、横井愛香、紺野亮、小栗康子、橋村美紀、中川茉祐、小寺義男、三枝信
  • 学会等名: 第111回日本病理学会総会
• [学会発表] Research on mechanisms of carcinogenesis and chemo-resistance in ovarian clear cell carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Toshihide Matsumoto
  • 学会等名: The 111th Annual Meeting of the Japanese Society of Pathology. Award Lecture
• [学会発表] 卵巣明細胞癌においてEBP50/PARP-1 axisは抗癌剤耐性能獲得に寄与する (2021)
  • 著者名/発表者名: 松本俊英、横井愛香、紺野亮、小寺義男、三枝信
  • 学会等名: 第110回日本病理学会総会
• [学会発表] 卵巣明細胞癌における臨床応用に向けた新規バイオマーカー探索とその機能解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松本俊英、秋谷昌史、川島祐介、小寺義男、小栗康子、橋村美紀、三枝信
  • 学会等名: 日本プロテオーム学会2021大会
• [学会発表] 卵巣明細胞癌の新規バイオマーカー探索とその機能解析：病理検体を用いたショットガンプロテオミクス法 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松本俊英、川島祐介、紺野亮、小寺義男、横井愛香、秋谷昌史、小栗康子、橋村美紀、三枝信
  • 学会等名: 第72回日本電気泳動学会総会
• [学会発表] 病理検体を用いた卵巣明細胞癌の新規バイオマーカー探索：Leftyの同定とその臨床的意義の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 松本俊英, 秋谷昌史, 川島祐介, 小寺義男, 横井愛香, 小栗康子, 橋村美紀, 三枝信
  • 学会等名: 第71回日本電気泳動学会総会
• [学会発表] EBP50は卵巣明細胞癌の再発・予後不良因子である (2020)
  • 著者名/発表者名: 松本俊英、横井愛香、紺野亮、小寺義男、三枝信
  • 学会等名: 第109回日本病理学会総会