自己免疫性膵炎発症に関与するサイトカインのメチル化異常の解析と病理診断への応用

• 研究課題/領域番号: 20K07405
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49020:人体病理学関連
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 上原 剛 信州大学, 学術研究院医学系, 准教授 (80402121)
• 研究分担者: 松田 和之 信州大学, 学術研究院保健学系, 教授 (00647084) ; 増本 純也 愛媛大学, プロテオサイエンスセンター, 教授 (20334914)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 自己免疫性膵炎 / サイトカイン / メチル化アレイ解析 / メチル化 / IgG4 / メチル化特異的定量PCR法 / IgG4関連疾患

研究開始時の研究の概要

本研究計画では「AIP におけるIgG4 産生および線維化は被障害臓器の組織に起因するエピゲネティックな修飾に影響を受けている」という仮説を検証する。
1. 選択症例から保存病理検体、血清材料を集め、IgG4 産生および線維化の原因となるようなエピゲネティック異常が生じているかサイトカインに関与する因子を中心に解析を行い、原因候補を特定し、IgG4 産生および線維化に関与する因子の異常の同定を目指す。
2. 特定されたIgG4 産生および線維化に関与するサイトカイン異常が、実際にIgG4 産生や線維化に関わるサイトカインにどのように関与するのか解明し、制御方法の樹立を目指す。

研究成果の概要

自己免疫性膵炎（AIP）のサイトカインおよびサイトカイン関連因子のメチル化異常についてイルミナ社のInfinium MethylationEPIC Kitを用いて全ゲノム網羅的なメチル化アレイ解析を行った。メチル化アレイ解析はAIPの炎症部、膵臓癌の閉塞性膵炎部およびそれぞれの所属リンパ節に対して行った。ヒートマップ解析で系統的なメチル化異常は見いだせなかった。一方で解析の中で、炎症全体を制御するサイトカイン関連因子にメチル化異常を見出した。AIPを制御する可能性のある因子であり、AIP発症を防ぐことにつながる可能性がある。候補遺伝子の解析を続ける予定である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

自己免疫性膵炎(AIP)発症メカニズムについては、いまだ不明な点が多い。AIPにおいて様々なサイトカインが病態形成に関与していることが知られている。そこでAIPで生じる線維化や高IgG4血症を生じさせるサイトカイン異常がメチル化異常によって誘発されているという仮説を立て、病理学的、分子生物学的視点から検証した。アレイ解析でそれらに系統的な特異なメチル化異常は見いだせなかった。一方で解析の中で、炎症全体を制御するサイトカイン関連因子にメチル化異常が生じていた。AIPを制御する可能性のある因子を見出したことは、AIP発症を防ぐことにつながる可能性があり、学術的意義および社会的意義がある。

研究成果

• [雑誌論文] Usual Interstitial Pneumonia Pattern Interstitial Lung Disease Developed in a Patient with IgG4-related Chronic Sclerosing Sialadenitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Hiroshi、Komatsu Masamichi、Sonehara Kei、Ikuyama Yuichi、Urushihata Kazuhisa、Tateishi Kazunari、Kitaguchi Yoshiaki、Ushuiki Atsuhito、Asaka Shiho、Uehara Takeshi、Kawakami Satoshi、Mori Kentaro、Hamanaka Kazutoshi、Nishie Kenichi、Hebisawa Akira、Hanaoka Masayuki
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 61 号: 17 ページ: 2637-2642
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.8937-21
  • NAID: 130008158383
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2022-09-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IgG4 expression and IgG4/IgG ratio in the tumour invasion front predict long-term outcomes for patients with intrahepatic cholangiocarcinoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshizawa T, Uehara T, Iwaya M, Asaka S, Nakajima T, Kinugawa Y, Shimizu A, Kubota K, Notake T, Masuo H, Sakai H, Hosoda K, Hayashi H, Nagaya T, Ota H, Soejima Y.
  • 雑誌名: Pathology, Online ahead of print. 巻: 55 号: 4 ページ: 508-513
  • DOI: 10.1016/j.pathol.2022.11.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic implication of IgG4 and IgG1-positive cell infiltration in the lung in patients with idiopathic interstitial pneumonia (2022)
  • 著者名/発表者名: Komatsu Masamichi、Yamamoto Hiroshi、Uehara Takeshi、、Terasaki Yasuhiro、Kunugi Shinobu、Ushiki Atsuhito、Yasuo Masanori、Suda Takafumi、Hanaoka Masayuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 9303-9303
  • DOI: 10.1038/s41598-022-13333-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunoglobulin G4‐related orbital disease in an 8‐year‐old girl (2022)
  • 著者名/発表者名: Hoshiyama Sayako、Maruyama Yuta、Iwaya Mai、Uehara Takeshi、Nakazawa Yozo
  • 雑誌名: Pediatrics International 巻: 64 号: 1
  • DOI: 10.1111/ped.15014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Concordance of the histological diagnosis of type 1 autoimmune pancreatitis and its distinction from pancreatic ductal adenocarcinoma with endoscopic ultrasound-guided fine needle biopsy specimens: an interobserver agreement study. (2022)
  • 著者名/発表者名: Notohara K, Kamisawa T, Kanno A, et al.
  • 雑誌名: Virchows Arch. 巻: 480 号: 3 ページ: 565-575
  • DOI: 10.1007/s00428-021-03236-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cut-off values of serum IgG4 among three reagents, including a novel IgG4 reagent: a multicenter study (2021)
  • 著者名/発表者名: Usami Yoko、Sugano Mitsutoshi、Uehara Takeshi、Koinuma Masayoshi、Ishimine Nau、Kawasaki Kenji、Yamauchi Kazuyoshi、Hamano Hideaki、Honda Takayuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1038/s41598-021-86024-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diagnosing Biliary Strictures (2021)
  • 著者名/発表者名: Hori Yasuki、Chari Suresh T.、Tsuji Yoshihisa、Takahashi Naoki、Inoue Dai、Hart Phil A.、Uehara Takeshi、Horibe Masayasu、Yamamoto Satoshi、Satou Akira、Zhang Lizhi、Notohara Kenji、Naitoh Itaru、Nakazawa Takahiro
  • 雑誌名: Mayo Clinic Proceedings: Innovations, Quality & Outcomes 巻: 5 号: 3 ページ: 535-541
  • DOI: 10.1016/j.mayocpiqo.2021.03.005
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] IL-6 expression helps distinguish Castleman’s disease from IgG4-related disease in the lung (2021)
  • 著者名/発表者名: Kinugawa Yasuhiro、Uehara Takeshi、Iwaya Mai、Asaka Shiho、Kobayashi Shota、Nakajima Tomoyuki、Komatsu Masamichi、Yasuo Masanori、Yamamoto Hiroshi、Ota Hiroyoshi
  • 雑誌名: BMC Pulmonary Medicine 巻: 21 号: 1 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1186/s12890-021-01603-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A comparison of the features of fluorine-18 fluorodeoxyglucose-positron emission tomography (FDG-PET) between IgG4-related disease with bilateral hilar lymphadenopathy and sarcoidosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Ozawa Y, Yamamoto H, Yasuo M, Komatsu M, Ushiki A, Hamano H, Uehara T, Kawakami S, Fujita A, Fujinaga Y, Oguchi K, Kawa S, Hanaoka M
  • 雑誌名: Nagoya Journal of Medical Science 巻: 82 号: 1 ページ: 101-111
  • DOI: 10.18999/nagjms.82.1.101
  • NAID: 120006797878
  • ISSN: 2186-3326
  • URL: https://nagoya.repo.nii.ac.jp/records/29358
  • 査読あり
• [雑誌論文] Guidance for diagnosing autoimmune pancreatitis with biopsy tissues (2020)
  • 著者名/発表者名: Notohara K, Kamisawa T, Fukushima N, Furukawa T, Tajiri T, Yamaguchi H, Aishima S, Fukumura Y, Hirabayashi K, Iwasaki E, Kanno A, Kasashima S, Kawashima A, Kojima M, Kubota K, Kuraishi Y, Mitsuhashi T, Naito Y, Naitoh I, Nakase H, Nishino T, Ohike N, Sakagami J, Shimizu K, Shiokawa M, Uehara T, et al.
  • 雑誌名: Pathol Int 巻: 70 号: 10 ページ: 699-711
  • DOI: 10.1111/pin.12994
  • 査読あり
• [雑誌論文] Corticosteroids prevent the progression of autoimmune pancreatitis to chronic pancreatitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Kuraishi Y, Uehara T, Watanabe T, Ashihara N, Ozawa M, Kanai K, Kawa S: Corticosteroids prevent the progression of autoimmune pancreatitis to chronic pancreatitis.
  • 雑誌名: Pancreatology 巻: 20 号: 6 ページ: 1062-1068
  • DOI: 10.1016/j.pan.2020.07.408
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunostaining With Immunoglobulin G Subclass Antibody Cocktail for Diagnosis of Type 1 Autoimmune Pancreatitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakata R, Uehara T, Iwaya M, Asaka S, Kobayashi S, Sugano M, Higuchi K, Kusama Y, Nakazawa K, Nakaguro M, Kobayashi M, Tateishi A, Makino M, Kawaguchi K, Maejima T, Ishii K, Sano K, Shimojo H, Hori A, Otsuki T, Hamano H, Kawa S, Ota H
  • 雑誌名: Int J Surg Pathol 巻: 28 号: 8 ページ: 844-849
  • DOI: 10.1177/1066896920924781
  • 査読あり
• [雑誌論文] Utility of gastric biopsy in diagnosing IgG4-related gastrointestinal disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Uchino K, Notohara K, Uehara T, Kuraishi Y, Itakura J, Matsukawa A
  • 雑誌名: Pathol Int 巻: 71 号: 2 ページ: 124-134
  • DOI: 10.1111/pin.13059
  • NAID: 120007182892
  • 査読あり
• [学会発表] EUS-FNB検体による1型自己免疫性膵炎の生検診断についての診断者間一致の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 能登原 憲司, 神澤 輝実, 古川 徹, 福嶋 敬宜, 上原 剛, 笠島 里美, 池浦 司, 川 茂幸, 岡崎 和一
  • 学会等名: 第111回日本病理学会総会
• [学会発表] 肝内胆管癌におけるIgG4の発現と予後 (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉澤 隆裕, 清水 明, 上原 剛, 窪田 晃治, 野竹 剛, 増尾 仁志, 坂井 紘紀, 細田 清孝, 林 輝, 副島 雄二
  • 学会等名: 日本消化器外科学会総会 77回