膵がんの線維形成性間質不均一の臨床病理学的意義およびその形状に係る分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 20K07414
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49020:人体病理学関連
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 眞杉 洋平 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (90528598)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2023年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 膵がん / 線維芽細胞亜型 / 不均一 / 免疫療法 / 腫瘍微小環境 / 腫瘍免疫 / 間質療法 / 腫瘍内不均一 / 画像解析 / 免疫抑制 / 膵癌

研究開始時の研究の概要

難治がんの代表である膵がんでは、がん細胞そのものよりも、がん細胞を取り囲む環境（間質）が特徴的である。膵がんに対して特有の間質に対する治療開発が進められているものの、未だ臨床応用に至っていない。最近、膵がん間質の主な構成細胞である線維芽細胞には複数のタイプがあることが判明し、ヒト膵がん間質の複雑さを解明する糸口になるのではないかと期待されている。本研究は、膵がん間質の患者間、患者内の複雑さを多角的視点で画期的な画像解析を用いて定量解析し、またその複雑な間質の形状がどのようなメカニズムで制御されるのかを解明することにより、膵がんに対する間質療法の実用化・個別化への展開の道標となる成果を創出する。

研究成果の概要

膵癌はいまだに効果的な治療手段のない難治癌です。私たちは、膵癌において癌と共存する間質に着目し、最新の染色技術と画像解析を用いて200症例以上の膵癌組織を解析することで、新しい線維芽細胞の分類法を見つけました。さらに膵癌間質の性格が患者間で大きく異なることを客観的に示すとともに、癌の悪性度や生物学的特徴を良く反映した間質タイプ分類を提唱しました。

研究成果の学術的意義や社会的意義

膵癌の新規治療標的が模索される中で、特に注目されている間質について、多数の膵癌患者組織を客観的データに基づき解析することにより、間質の性格が患者間で大きく異なることが示され、有効な間質治療戦略の実現のためには適切な患者層別化が重要であることが示唆されました。また、免疫治療との併用が有効とされるある標的間質細胞が膵癌における腫瘍免疫の制御に関わる可能性を裏付ける、ヒトにおける初めてのエビデンスを報告しました。

研究成果

• [雑誌論文] 膵癌における癌関連線維芽細胞の多様性 (2024)
  • 著者名/発表者名: 眞杉 洋平
  • 雑誌名: 肝胆膵 巻: 88
• [雑誌論文] 膵癌組織イメージングによる線維芽細胞サブタイプの同定，膵癌間質多様性の特徴化 (2023)
  • 著者名/発表者名: MASUGI Yohei
  • 雑誌名: 膵臓 巻: 38 号: 1 ページ: 28-36
  • DOI: 10.2958/suizo.38.28
  • ISSN: 0913-0071, 1881-2805
  • 年月日: 2023-02-28
  • 査読あり
• [雑誌論文] Post-operative mortality and recurrence patterns in pancreatic cancer according to KRAS mutation and CDKN2A, p53, and SMAD4 expression. (2023)
  • 著者名/発表者名: Masugi Y, Takamatsu M, Tanaka M(Co-first author), Hara K, Inoue Y, Hamada T, Suzuki T, Arita J, Hirose Y, Kawaguchi Y, Nakai Y, Oba A, Sasahira N, Shimane G, Takeda T, Tateishi K, Uemura S, Fujishiro M, Hasegawa K, Kitago M, Takahashi Y, Ushiku T, Takeuchi K, Sakamoto M; GTK Pancreatic Cancer Study Group in Japan.
  • 雑誌名: J Pathol Clin Res. 巻: 9 号: 5 ページ: 339-353
  • DOI: 10.1002/cjp2.323
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] KRAS variant allele frequency, but not mutation positivity, associates with survival of patients with pancreatic cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Masugi Y, Inoue Y, Hamada T, Tanaka M, Takamatsu M, Arita J, Kato T, Kawaguchi Y, Kunita A, Nakai Y, Nakano Y, Ono Y, Sasahira N, Takeda T, Tateishi K, Uemura S, Koike K, Ushiku T, Takeuchi K, Sakamoto M, Hasegawa K, Kitago M, Takahashi Y, Fujishiro M.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: - 号: 9 ページ: 3097-3109
  • DOI: 10.1111/cas.15398
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 【膵臓の発生・生理・解剖から膵炎・膵癌の病態解明に至る最新の知見】膵癌組織イメージングにより見出された3種類の膵癌間質タイプ (2022)
  • 著者名/発表者名: 眞杉 洋平
  • 雑誌名: 胆と膵 巻: 43 ページ: 801-807
• [雑誌論文] 膵癌の診断・治療の近未来.(座談会) (2022)
  • 著者名/発表者名: 坂元 亨宇, 眞杉 洋平, 波多野 悦朗, 正宗 淳.
  • 雑誌名: 肝胆膵 巻: 84 ページ: 245-255
• [雑誌論文] Three Distinct Stroma Types in Human Pancreatic Cancer Identified by Image Analysis of Fibroblast Subpopulations and Collagen-Response (2022)
  • 著者名/発表者名: Y. Masugi, T. Abe, K. Yamazaki, A. Ueno, M Sakamoto
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 28 号: 2 ページ: 427-427
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-21-3693
  • 査読あり
• [雑誌論文] 【膵癌診療のパラダイムシフト】膵癌研究における最近の知見 膵癌における線維性間質、線維芽細胞サブタイプの意義 (2022)
  • 著者名/発表者名: 眞杉 洋平
  • 雑誌名: 肝胆膵 巻: 84 ページ: 239-244
• [雑誌論文] Three Distinct Stroma Types in Human Pancreatic Cancer Identified by Image Analysis of Fibroblast Subpopulations and Collagen. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Y., Masugi Y., Abe T., Yamazaki K., Ueno A., Fujii-Nishimura Y., Hori S., Yagi H., Abe Y., Kitago M., Sakamoto M.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 27 号: 1 ページ: 107-119
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-20-2298
  • 査読あり
• [学会発表] Heterogeneity of the pancreatic cancer microenvironment. (2023)
  • 著者名/発表者名: Masugi Y
  • 学会等名: 35th European Congress of Pathology, Special Session (Dublin, Ireland)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Droplet digital PCR for KRAS mutations in pancreatic cancer: An analysis of clinical samples in a multicenter cohort. (2022)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 辰典, 眞杉 洋平, 高松 学, 濱田 毅, 田中 麻理子, 国田 朱子, 中野 容, 立石 敬介, 小池 和彦, 牛久 哲男, 坂元 亨宇, 竹内 賢吾, 北郷 実, 藤城 光弘.
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術集会 臓器別シンポジウム
• [学会発表] 膵管癌の悪性度を規定する特徴的病理像に係る分子病理基盤の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 眞杉 洋平
  • 学会等名: 第68回日本病理学会秋季特別総会 学術研究賞演説
  • 招待講演
• [学会発表] Pancreatic cancer subtypes according to immune/stromal heterogeneity: real-world data from pathology imaging informatics. (2021)
  • 著者名/発表者名: 眞杉 洋平, 阿部 時也, 山崎 剣, 上野 彰久, 西村 瑶子, 北郷 実, 坂元 亨宇
  • 学会等名: 第80回日本癌学会総会 臓器別シンポジウム２ 肝胆膵がんにおける基礎および臨床研究の進展
• [学会発表] 膵癌組織イメージングによる線維芽細胞亜型の同定：間質多様性の意義に係る新知見 (2021)
  • 著者名/発表者名: 眞杉 洋平, 北郷 実
  • 学会等名: 第52回日本膵臓学会 ワークショップ２ 臨床研究の基盤になる膵臓の発生、解剖、生理、病理の新知見
• [学会発表] 線維芽細胞亜型とコラーゲン量により規定される膵がん間質3タイプの分子病理学的特徴 (2021)
  • 著者名/発表者名: 眞杉洋平、阿部時也、山崎剣、上野彰久、西村瑶子、坂元亨宇
  • 学会等名: 第110回日本病理学会総会
• [備考] 慶應義塾大学医学部病理学教室 坂元研究室 研究内容・成果
  • URL: http://www.keio-pathology.net/sakamoto_research.html