変異型KRASによる腫瘍化を抑えるがん抑制遺伝子の同定（膵臓がんへの関与）

• 研究課題/領域番号: 20K07436
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49030:実験病理学関連
• 研究機関: 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 佐藤 郁郎 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), ティッシュバンクセンター, 部長 (50225918)
• 研究分担者: 島 礼 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 部長 (10196462) ; 山下 洋二 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 特任研究員 (30420045) ; 加藤 浩之 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 共同研究員 (90770347)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 舌癌 / マウス発がん実験 / PP6 / KRAS / 膵がん / Kras / Trp53 / プロテインホスファターゼ

研究開始時の研究の概要

KRAS遺伝子変異は様々ながんに見出されているが、変異型KRASを標的とする治療開発は困難を極めている。我々は、以前、PP6ホスファターゼ(PP6)が変異型KRASの腫瘍形成能を抑える機能をもつことを、マウス皮膚発がん実験で明らかにした。膵臓発がんにおいても、PP6が変異型KRASによる腫瘍形成を抑える機能をもつかを明らかにしたいと考え、マウス膵臓発がんシステムを作成し実験を開始した。現在までに、PP6触媒サブユニット(Ppp6c)欠損が、KRAS依存性膵臓発がんを強くドライブさせることを示唆するデータを得ている。さらに詳細を解析し、PP6が膵臓がん発症を抑える機構解明と、PP6を利用した治療開発のための基礎的データを得る。

研究成果の概要

タモキシフェンにより、膵臓特異的にKP変異（K-rasG12D発現+Trp53欠損）を引き起こすマウス（cKPマウス）を作製し、PP6遺伝子(Ppp6c) floxedマウスと交配させ、 Ppp6cホモ欠損型のcKPマウス(cKP(F/F)) 、およびPpp6c野生型のcKPマウス(cKP(+/+)) を作製した。Ppp6cホモ欠損型は野生型と比較し、変異導入後著しいMAPK・NFκBシグナル活性化、炎症性サイトカイン発現上昇、解糖系代謝亢進をおこし、早期（150日以内）に悪液質を伴う浸潤性膵管癌を発症し死亡することがわかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

浸潤性膵管癌は、5年生存率がわずか10％という極めて致死率の高い癌であるが、いまだ十分な有効性を持った治療法は存在せず、新しい治療法の開発が求められている。今回我々が作成したマウス膵癌発生マウスでは、わずか150日で、体重減少、サルコペニア、血清中炎症性サイトカインの上昇、脂肪組織の消失が見られ、ヒトの膵がんで認められる悪液質に類似した症状を示した。
本マウスは極めて早期にヒト膵癌発生を再現できるという特徴をもつ。このマウスを用いて、悪液質をもつ膵癌の発生機構の解明や、予防法や治療の開発に役立てることができると考える。

研究成果

• [雑誌論文] PP6 deficiency in mice with KRAS mutation and Trp53 loss promotes early death by PDAC with cachexia-like features. (2022)
  • 著者名/発表者名: Fukui K, Nomura M, Kishimoto K, Tanuma N, Kurosawa K, Kanazawa K, Kato H, Sato T, Miura S, Miura K, Sato I, Tsuji H, Yamashita Y, Tamai K, Watanabe T, Yasuda J, Tanaka T, Satoh K, Furukawa T, Jingu K, Shima H.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 1613-1624
  • DOI: 10.1111/cas.15315
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ppp6c haploinsufficiency accelerates UV-induced BRAF(V600E)-initiated melanomagenesis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kanazawa K, Kishimoto K, Nomura M, Kurosawa K, Kato H, Inoue Y, Miura K, Fukui K, Yamashita Y, Sato I, Tsuji H, Watanabe T, Tanaka T, Yasuda J, Tanuma N, Shima H
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: in press 号: 6 ページ: 2233-2244
  • DOI: 10.1111/cas.14895
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ppp6c deficiency accelerates K-rasG12D -induced tongue carcinogenesis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kishimoto K, Kanazawa K, Nomura M, Tanaka T, Shigemoto-Kuroda T, Fukui K, Miura K, Kurosawa K, Kawai M, Kato H, Terasaki K, Sakamoto Y, Yamashita Y, Sato I, Tanuma N, Tamai K, Kitabayashi I, Matsuura K, Watanabe T, Yasuda J, Tsuji H, Shima H.
  • 雑誌名: Cancer Med. 巻: 10(13) 号: 13 ページ: 4451-4464
  • DOI: 10.1002/cam4.3962
  • 査読あり / オープンアクセス