| 研究課題/領域番号 |
20K07439
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分49030:実験病理学関連
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| 研究機関 | 国立研究開発法人国立国際医療研究センター |
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研究代表者 |
呂 軍 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 研究員 (40507498)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 筋萎縮性側索硬化症(ALS) / 加齢因子 / 酸化ストレス / 筋萎縮性側索硬化症 / RNA結合タンパク質 / グアニン四重鎖 / ALS / TDP-43 / RNA立体構造 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
RNA結合タンパク質TDP-43 (TAR DNA-binding 43kDa protein)は筋萎縮性側索硬化症(ALS)患者全体の９割以上で異常が見つかっている責任タンパク質である。近年、TDP-43がグアニン四重鎖と呼ばれる非標準型RNA立体構造を持つmRNAと特異的に結合し、局所翻訳のための輸送を担う事が報告された。しかし、家族性及び孤発生ALS変異の多くは若年では発症に至らず、加齢によりリスクが高まるか。本研究は、TDP-43が持つRNA立体構造認識の分子機構とその破綻の分子メカニズム解明を目的とし、加齢により増加する“酸化型RNA”が輸送と局所翻訳に及ぼす影響を解析する。
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| 研究成果の概要 |
筋萎縮性側索硬化症(ALS)は、運動ニューロンにおけるタンパク質凝集体の蓄積を特徴とする神経変性疾患である。しかし、家族性及び孤発生ALS変異の多くはグアニン四重鎖RNAとの相互作用が低下していると推定される一方で、何故若年では発症に至らず、加齢によりリスクが高まるかは解っていない。そこで、酸化ストレスを与えた初代培養神経細胞の次世代シークエンシング（NGS）を実施した。この加齢因子（酸化ストレス）によって遺伝子発現が2倍以上有意に変動するのは191個あった。これら遺伝子とこれまでにALS発症に関与する様々な因子（TDP-43、FUSなど）との関連をさらに解析する必要がある。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
筋萎縮性側索硬化症(ALS)の発症機序を解明するため、ALS関連RNA結合タンパク質の一つ、FUS（fused in sarcoma）がグアニン四重鎖との相互作用に重要な役割を示された。2021年11月に本研究の成果として発表した。しかし、家族性及び孤発生ALS変異の多くはグアニン四重鎖RNAとの相互作用が低下していると推定される一方で、何故若年では発症に至らず、加齢によりリスクが高まるかは解っていない。そこで、加齢因子（酸化ストレス）によって発現が2倍以上有意に変動する遺伝子191個判明できた。全体を理解するには更なる解析する必要。
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