ヒトへの外挿を目途にAmigo2を標的とした肝転移予防化合物の決定

• 研究課題/領域番号: 20K07447
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49030:実験病理学関連
• 研究機関: 鳥取大学
• 研究代表者: 岡田 太 鳥取大学, 医学部, 教授 (00250423)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: AMIGO2 / 肝転移 / ドライバー分子 / 外挿 / Amigo2 / 予防 / 化合物 / ヒト外挿

研究開始時の研究の概要

がん生存者の９割は転移により不幸の転帰を辿る．しかしながら，転移自体を防ぐ方法論の確立はまだ行われていない．申請者は，遠隔転移を最も受ける臓器が肝臓であることに着目し，マウスの肝転移モデルを作出した．この肝転移モデルから得た高肝転移腫瘍株から世界初の肝転移ドライバー分子Amigo2を決定した.申請者の研究グループでは，マウスの肝高転移株を用いたAmigo2発現を抑制する化合物スクリーニングを行い，得られた化合物が特定のシグナル伝達を阻害することを見出している．本申請は，マウスからヒトへの外挿と，ヒトがん細胞を用いた候補化合物のドラッグリポジショニング探索を目的とする．

研究成果の概要

マウス腫瘍から肝転移ドライバーAMIGO2を決定し，この発現を抑制する10化合物を同定した．その標的は5シグナルであった．本研究で明らかにしたことは，AMIGO2の肝転移ドライバー機能がヒトに外挿できること．5種のシグナル経路を抑制する3種の分子標的薬によるドラッグリポジショニングができたこと．分子標的薬処理癌細胞は肝血管内皮との接着が阻害されたこと．分子標的薬はヌードマウスでの肝転移を抑制したことであった．肝転移ドライバーAMIGO2は，種を越えた普遍的な機能分子であった．本研究は当初目的であるドラッグリポジショニングを達成し，候補化合物を決定した．今後は，候補化合物の構造解析を行う．

研究成果の学術的意義や社会的意義

原発腫瘍の治療後に控える遠隔転移は，患者予後を決定する最大のリスク要因となる．特に肝転移は，生命維持の主機能が損なわれるだけで無く，脳・肺への二次転移に繋がる．従って，癌診断時より肝転移の予防化合物の投与が叶えば，癌患者の抱く潜在的な癌死への恐怖を払拭する希求の転移予防開発に応える意義を持つことになる．本研究成果は，肝転移予防化合物の開発，そして提供に繋がる波及効果を有する．

研究成果

• [雑誌論文] Liver metastasis formation is defined by AMIGO2 expression via adhesion to hepatic endothelial cells in human gastric and colorectal cancer cells. (2022)
  • 著者名/発表者名: Izutsu R, Osaki M, Jehung JP, Seong HK, and Okada F.
  • 雑誌名: Pathol Res Pract 巻: 237 ページ: 154015-154015
  • DOI: 10.1016/j.prp.2022.154015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Kidney organoid derived from renal tissue stem cells is a useful tool for histopathological assessment of nephrotoxicity in a cisplatin-induced acute renal tubular injury model (2022)
  • 著者名/発表者名: Ueno S, Kokura K, Kuromi Y, Osaki M, Okada F, Kitamura S, and Ohbayashi T.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ 巻: 35 号: 4 ページ: 333-343
  • DOI: 10.1293/tox.2022-0006
  • ISSN: 0914-9198, 1881-915X
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The impact of AMIGO2 on prognosis and hepatic metastasis in gastric cancer patients. (2022)
  • 著者名/発表者名: Goto K, Morimoto M, Osaki M, Tanio A, Izutsu R, Fujiwara Y, and Okada F.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 22 号: 1 ページ: 280-280
  • DOI: 10.1186/s12885-022-09339-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] AMIGO2 in cancer cell-derived small extracellular vesicles enhances the adhesion of liver endothelial cells to cancer cells. (2022)
  • 著者名/発表者名: Izutsu R, Osaki M, Nemoto H, Jingu M, Sasaki R, Yoshioka Y, Ochiya T, and Okada F.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 12 号: 1 ページ: 792-792
  • DOI: 10.1038/s41598-021-04662-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prevention of tumor progression in inflammation-related carcinogenesis by anti-inflammatory and anti-mutagenic effects brought about by ingesting fermented brown rice and rice bran with Aspergillus oryzae (FBRA) (2022)
  • 著者名/発表者名: Nemoto Hideyuki、Otake Marina、Matsumoto Takahiro、Izutsu Runa、Jehung Jumond P、Goto Keisuke、Osaki Mitsuhiko、Mayama Masafumi、Shikanai Masataka、Kobayashi Hiroshi、Watanabe Tetsushi、Okada Futoshi
  • 雑誌名: Journal of Functional Foods 巻: 88 ページ: 104907-104907
  • DOI: 10.1016/j.jff.2021.104907
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment of an antibody specific for AMIGO2 improves immunohistochemical evaluation of liver metastases and clinical outcomes in patients with colorectal cancer. (2022)
  • 著者名/発表者名: Goto K, Osaki M, Izutsu R, Tanaka H, Sasaki R, Tanio A, Satofuka H, Kazuki Y, Yamamoto M, Kugoh H, Ito H, Oshimura M, Fujiwara Y, and Okada F.
  • 雑誌名: Diagnostic Pathol 巻: 17 号: 1 ページ: 16-16
  • DOI: 10.1186/s13000-021-01176-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MTA1, a metastasis-associated protein, in endothelial cells is an essential molecule for angiogenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Mizuho、Osaki Mitsuhiko、Uno Narumi、Ohira Takahito、Kugoh Hiroyuki、Okada Futoshi
  • 雑誌名: Molecular Medicine Reports 巻: 25 号: 1 ページ: 11-11
  • DOI: 10.3892/mmr.2021.12527
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] AMIGO2 as a novel indicator of liver metastasis in patients with colorectal cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanio A, Saito H, Amisaki M, Hara K, Sugezawa K, Uejima C, Tada Y, Kihara K, Yamamoto M, Nosaka K, Sasaki R, Osaki M, Okada F, and Fujiwara Y.
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: 21 号: 4 ページ: 278-278
  • DOI: 10.3892/ol.2021.12539
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inflammation-related carcinogenesis: Lessons from animal models to clinical aspects. (2021)
  • 著者名/発表者名: Okada F, Izutsu R, Goto K, and Osaki M.
  • 雑誌名: Cancers 巻: 13 号: 4 ページ: 921-921
  • DOI: 10.3390/cancers13040921
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Newly invented micellized vitamin K2 recovered prolonged prothrombin time under obstructive jaundice in rats with bile duct ligation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hoshino Y, Sugihara T, Ikeda S, Tarumoto R, Matsuki Y, Kanda T, Iyama T, Takata T, Matono T, Nagahara T, Okano J-I, Ueki M, Koda M, Osaki M, Okada F, and Isomoto H.
  • 雑誌名: J Nutr Sci Vitaminol 巻: 67 ページ: 397-403
  • NAID: 130008138254
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of the cystine/glutamate antiporter in melanoma abrogates tumor metastasis and dramatically increases survival rates of mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Onuma K, Domon M, Hasegawa S, Suzuki A, Kusumi R, Hino R, Kakihara N Kanda Y, Osaki M, Hamada J, Bannai S, Feederle R, Buday K, Angeli JPF, Proneth B, Conrad M, Okada F, and Sato H.
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 147 号: 11 ページ: 3224-3235
  • DOI: 10.1002/ijc.33262
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Splice variants of lysosome-associated membrane proteins 2A and 2B are involved in sunitinib resistance in human renal cell carcinoma cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa R, Osaki M, Sasaki R, Ishikawa M, Yumioka T, Yamaguchi N, Iwamoto H, Honda M, Kabuta T, Takenaka A, and Okada F.
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 44 ページ: 1810-1820
  • DOI: 10.3892/or.2020.7752
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bisphosphonates induced reactive oxygen species inhibit proliferation and migration of oral fibroblast: A pathogenesis of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw. (2019)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi N, Osaki M, Onuma K, Ishikawa M, Ryoke K, Kotani I, and Okada F.
  • 雑誌名: J Periodontol 巻: in press 号: 7 ページ: 947-955
  • DOI: 10.1002/jper.19-0385
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 癌細胞の肝内皮細胞への接着及び内皮細胞下浸潤におけるヒト胃癌細胞株由来AMIGO2包含エクソソームの役割 (2022)
  • 著者名/発表者名: 井筒瑠奈，Seong Hee Kyung，尾﨑充彦，岡田 太．
  • 学会等名: 第45回日本がん予防学会学術集会・総会
• [学会発表] 血管内皮細胞におけるMTA1とS100A4の結合阻害は新たな腫瘍内血管新生の阻害標的となる (2022)
  • 著者名/発表者名: 尾﨑充彦，石川瑞穂，井筒瑠奈，Seong Hee Kyung，岡田 太．
  • 学会等名: 第45回日本がん予防学会学術集会・総会
• [学会発表] 癌細胞の悪性化予防の標的分子としてのAMIGO2発現と癌幹細胞性の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: Seong Hee Kyung，井筒 瑠奈，尾崎 充彦，岡田 太．
  • 学会等名: 第45回日本がん予防学会学術集会・総会
• [学会発表] AMIGO2 はヒト癌細胞株の癌幹細胞形質維持に関与する (2022)
  • 著者名/発表者名: Seong Hee Kyung，井筒 瑠奈，尾崎 充彦，岡田 太．
  • 学会等名: 第31回日本がん転移学会学術集会・総会
• [学会発表] ヒト胃癌細胞由来AMIGO2 包含エクソソームは肝内皮細胞に作用し癌細胞の接着及び内皮細胞下浸潤を亢進させる (2022)
  • 著者名/発表者名: 井筒 瑠奈、尾崎 充彦、岡田 太
  • 学会等名: 第31回日本がん転移学会学術集会・総会
• [学会発表] Conversion of colonic adenoma cells by chronic inflammation and NO (2022)
  • 著者名/発表者名: Futoshi Okada
  • 学会等名: 4th International Conference on Persulfide and Sulfur Metabolism in Biology and Medicine
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 実験的炎症発がんモデルから考えるがん予防 (2021)
  • 著者名/発表者名: 岡田 太
  • 学会等名: 第72回日本電気泳動学会
  • 招待講演
• [学会発表] ヒト胃癌細胞株由来Amigo2包含エクソソームは肝血管内皮細胞への送達により胃癌細胞との接着能を亢進させる (2021)
  • 著者名/発表者名: 井筒瑠奈，尾﨑充彦，鄭 朱蒙パトリック，根本英幸，石川瑞穂，岡田 太
  • 学会等名: 第30回日本がん転移学会
• [学会発表] 胃癌の腹膜播種・肝転移予測因子としてのAMIGO2の有用性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 後藤圭佑，井筒瑠奈，谷尾彬充，尾﨑充彦，藤原義之，岡田 太
  • 学会等名: 第30回日本がん転移学会
• [学会発表] 麹菌発酵玄米の摂取による炎症発がん・悪性化の予防 (2020)
  • 著者名/発表者名: 根本英幸，鄭 朱蒙パトリック，尾﨑充彦，鹿内正孝，小林 博，岡田 太
  • 学会等名: 第27回日本がん予防学会総会
• [学会発表] Fascin発現制御機構は新たなヒト大腸炎症発癌予防の標的となる (2020)
  • 著者名/発表者名: 後藤圭佑，河口徳一，石川 瑞穂，尾﨑充彦，北川知行，岡田 太
  • 学会等名: 第27回日本がん予防学会総会
• [学会発表] PAI-1発現を介したMMP13活性経路はヒト骨肉腫肺転移を予防する標的となる (2020)
  • 著者名/発表者名: 井筒瑠奈，尾﨑充彦，石川 瑞穂，鄭 朱蒙パトリック，岡田 太
  • 学会等名: 第27回日本がん予防学会総会
• [学会発表] SK-261（PAI-1阻害剤）によるヒト骨肉腫細胞の肺転移予防効果 (2020)
  • 著者名/発表者名: 鄭 朱蒙パトリック，尾﨑充彦，石川 瑞穂，井筒瑠奈，岡田 太
  • 学会等名: 第27回日本がん予防学会総会
• [備考] 鳥取大学医学部実験病理学分野
  • URL: https://byoutaiseikagaku.jimdo.com/