BCL11B変異によるヒト原発性免疫不全症発症機序の解明

• 研究課題/領域番号: 20K07459
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49030:実験病理学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 奥山 一生 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 研究員 (60712750)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 先天性免疫異常症 / T細胞分化 / Bcl11b / 転写制御 / T細胞初期分化 / ヒト原発性免疫不全症 / 原発性免疫不全症

研究開始時の研究の概要

ヒト原発性免疫不全症（PID）は、単一遺伝子変異により引き起こされる先天性疾患であり、その原因は多岐に渡る。獲得免疫を担うT細胞の分化障害を伴うPIDはしばしば重篤であり、治療には骨髄移植による免疫系の再構築が求められる。近年、BCL11B遺伝子の変異がPID患者に同定されている。マウスを用いた研究からBcl11bがT細胞分化に必須の遺伝子であることが知られており、PIDにおいて極めて重要な標的遺伝子である。本研究では、BCL11B遺伝子の変異により、どのような作用機序でT細胞分化不全が誘導されるのかを、モデル動物を用いた実験で解明することを目的とする。

研究成果の概要

Tリンパ球減少症の患児に同定されたBCL11B遺伝子の点突然変異p.N441Kに関して、その発症機序を解明するために、モデルマウスの解析を行った。変異マウスに、新生児期のTリンパ球の分化不全を認め、病態が再現されることが分かった。さらに変異マウス胸腺にはNK様細胞が出現し、Tリンパ球への運命決定が破綻していると考えられた。分子生物学的解析から、NK様細胞の分化抑制にはBcl11aが必要であり、Bcl11b変異タンパク質はBcl11aの機能を阻害することが分かった。さらにNK様細胞の分化はTcf1依存的であり、Tcf1に対するBcl11bの阻害機能が変異によって減弱することが分かった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

細胞の運命決定において、他の細胞系譜への分化を抑制することは極めて重要である。Bcl11bはTリンパ球系譜の運命決定を制御する最も重要な転写因子である。本研究では、胸腺内におけるNK細胞系譜への分化抑制には、Bcl11bだけではなくBcl11aも重要であることを明らかとした。

研究成果

• [雑誌論文] The Majority of the Serine/Threonine Phosphorylation Sites in Bcl11b Protein Are Dispensable for the Differentiation of T Cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Okuyama Kazuki、Nomura Aneela、Nishino Kohei、Tanaka Hirokazu、Harly Christelle、Chihara Risa、Harada Yasuyo、Muroi Sawako、Kubo Masato、Kosako Hidetaka、Taniuchi Ichiro
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: - 号: 11 ページ: 1728-1739
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2200101
  • 査読あり
• [雑誌論文] Three residues in the BTB domain promote a good partnership between NuRD and Thpok (2022)
  • 著者名/発表者名: Okuyama Kazuki、Taniuchi Ichiro
  • 雑誌名: Science Immunology 巻: 7 号: 72
  • DOI: 10.1126/sciimmunol.abq1408
  • 査読あり
• [雑誌論文] B Lymphocyte Specification Is Preceded by Extensive Epigenetic Priming in Multipotent Progenitors (2021)
  • 著者名/発表者名: T. Strid, K. Okuyama, J. Tingvall-Gustafsson, J. Kuruvilla, C. Jensen, S. Lang, M. Prasad, R. Somasundaram, J. Ahsberg, S. Cristobal, S. Soneji, J Ungerback, and M. Sigvardsson
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 206 号: 11 ページ: 2700-2713
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2100048
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A variant in human AIOLOS impairs adaptive immunity by interfering with IKAROS (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Motoi、Kuehn Hye Sun、Okuyama Kazuki、Okada Satoshi、Inoue Yuzaburo、Takagi Masatoshi、Kanegane Hirokazu、Takeuchi Masahiro、Shimojo Naoki、Tsumura Miyuki、Padhi Aditya K.、Zhang Kam Y. J.、Boisson Bertrand、Casanova Jean-Laurent、Ohara Osamu、Rosenzweig Sergio D.、Taniuchi Ichiro、Morio Tomohiro
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 22 号: 7 ページ: 893-903
  • DOI: 10.1038/s41590-021-00951-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] T and B cell abnormalities, pneumocystis pneumonia, and chronic lymphocytic leukemia associated with an AIOLOS defect in patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuehn Hye Sun、Chang Jingjie、Yamashita Motoi、Niemela Julie E.、Zou Chengcheng、Okuyama Kazuki、Harada Junji、Stoddard Jennifer L.、Nunes-Santos Cristiane J.、Boast Brigette、Baxter Ryan M.、Hsieh Elena W.Y.、Garofalo Mary、Fleisher Thomas A.、Morio Tomohiro、Taniuchi Ichiro、Dutmer Cullen M.、Rosenzweig Sergio D.
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 218 号: 12
  • DOI: 10.1084/jem.20211118
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] EBF1 and PAX5 control pro-B cell expansion via opposing regulation of the Myc gene. (2021)
  • 著者名/発表者名: Somasundaram Rajesh、Jensen Christina T、Tingvall-Gustafsson Johanna、Ahsberg Josefine、Okuyama Kazuki、Prasad Mahadesh、Hagman James、Wang Xun、Soneji Shamit、Strid Tobias、Ungerback Jonas、Sigvardsson Mikael
  • 雑誌名: Blood 巻: 10(1) 号: 22 ページ: 3037-3049
  • DOI: 10.1182/blood.2020009564
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Overexpression of miR-669m inhibits erythroblast differentiation (2020)
  • 著者名/発表者名: Kotaki R., et.al. Kawashima M, Yamaguchi A, Suzuki N, Koyama-Nasu R, Ogiya D, Okuyama K, Yamamoto Y, Takamatsu M, Kurosaki N, Ando K, Murata A, Ohtsuka M, Nakagawa S, Katagiri K, Kotani A.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 10 号: 1 ページ: 13554-13554
  • DOI: 10.1038/s41598-020-70442-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PD-L1/L2 protein levels rapidly increase on monocytes via trogocytosis from tumor cells in classical Hodgkin lymphoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawashima M, Carreras J, Higuchi H, Kotaki R, Hoshina T, Okuyama K, Suzuki N, Kakizaki M, Miyatake Y, Ando K, Nakayama M, Umezu S, Horie R, Higuchi Y, Katagiri K, Goyama S, Kitamura T, Chamoto K, Yano S,Nakamura N, and A Kotani
  • 雑誌名: Leukemia 巻: - 号: 9 ページ: 2405-2417
  • DOI: 10.1038/s41375-020-0737-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Interference of Bcl11a-Bcl11b heterodimer function by BCL11B p.N441K mutation during neurogenesis and thymopoiesis (2022)
  • 著者名/発表者名: K. Okuyama, M. Yamashita, H. Yoshida, and I. Taniuchi
  • 学会等名: The 51st Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
  • 招待講演
• [学会発表] A de novo missense mutation of Bcl11b gene causes an abnormal thymopoiesis (2021)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Okuyama, Motoi Yamashita, Kazuaki Matsumoto, Michiko Ohno-Oishi, Satoshi Kojo, Tomohiro Morio, Hideyuki Yoshida, Ichiro Taniuchi
  • 学会等名: 日本免疫学会
• [学会発表] 亜鉛フィンガー転写因子Bcl11bによる遺伝子発現制御とクロマチン再構成 (2021)
  • 著者名/発表者名: 奥山一生
  • 学会等名: 霊長類医科学フォーラム
  • 招待講演