細胞外小胞を介した細菌の病原性因子の輸送と炎症作用の機序解明

• 研究課題/領域番号: 20K07481
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49050:細菌学関連
• 研究機関: 京都府立大学
• 研究代表者: 岡 真優子 京都府立大学, 生命環境科学研究科, 准教授 (40347498)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: extracellular vesicles / macrophage / Escherichia coli / inflammation / cytokine / collicin I receptor / 細胞外小胞 / 大腸菌 / マクロファージ / 炎症性サイトカイン / 外膜由来小胞 / エキソソーム / 炎症 / 細菌感染

研究開始時の研究の概要

細菌感染による急性感染は過剰に産生されたサイトカインによることがよく知られているが、大腸菌感染マクロファージの分泌する細胞外小胞（エキソソーム）による新たな炎症機構を見いだした。エキソソームは、内包するタンパク質や核酸により細胞間の情報伝達を担う役割をもつことから、細菌感染により新たにエキソソームへ内包された炎症因子がマクロファージの細胞間相互作用を引き起こすと考えた。そこで本研究では、エキソソームの真の炎症誘導因子とそれによる炎症機序を明らかにする。エキソソームによる炎症機序が解明されれば、サイトカインによらない細菌感染の炎症に対する新しい治療への応用につながることを期待する。

研究成果の概要

多くの生物がつくる非常に小さな細胞外膜小胞が慢性炎症に関与することが知られるようになった。我々は、細菌感染での急性炎症に、細菌とマクロファージ（Mφ）の2種の細胞外小胞が関与していることを明らかにした。大腸菌とマウスMφの相互作用を解析し、大腸菌から放出される細胞外小胞に内包されたCirAがMφ由来細胞外小胞（exosomes）を介した過剰な炎症性サイトカインを産生した。またMφ由来細胞外小胞による炎症反応は、CirAのC末端領域が関与しており、外部周囲環境の鉄濃度が低下したときに増幅された。この2種の細胞外小胞による炎症機構は細菌感染の過剰なサイトカイン産生の原因の1つと考える。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、大腸菌感染に伴う炎症が、大腸菌とマクロファージのそれぞれの細胞外小胞惹起され、新たな機構を明らかにした。これは、腸管上皮細胞が傷害を受けた時、腸内細菌叢の非病原性大腸菌が、細胞外小胞を介して炎症を惹起する可能性を示している。細菌の細胞外小胞が拡散する炎症は、既存の抗菌薬では治療できないため、これからの抗菌薬開発において、細菌の細胞外小胞は標的の1つになると考える。本研究成果で明らかにした宿主と細菌の新たな異種細胞間相互作用は、細菌感染症治療に新たな知見を与えると考える。

研究成果

• [雑誌論文] Escherichia coli-Derived Outer Membrane Vesicles Relay Inflammatory Responses to Macrophage-Derived Exosomes (2023)
  • 著者名/発表者名: Imamiya Risa、Shinohara Akari、Yakura Daisuke、Yamaguchi Takehiro、Ueda Koji、Oguro Ami、Minamiyama Yukiko、Ichikawa Hiroshi、Horiguchi Yasuhiko、Osada-Oka Mayuko
  • 雑誌名: mBio 巻: 14 号: 1
  • DOI: 10.1128/mbio.03051-22
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Escherichia coli-derived outer-membrane vesicles induce immune activation and progression of cirrhosis in mice and humans (2023)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Natsui, Atsunori Tsuchiya, Risa Imamiya, Mayuko Osada, Yui Ishii, Yohei Koseki, Nobutaka Takeda, Kei Tomiyoshi, Fusako Yamazaki, Yuki Yoshida, Riuko Ohashi, Yiwei Ling, Koji Ueda, Nobuko Moritoki, Kazuhiro Sato, Takahiro Nakajima, Yoshinori Hasegawa, Shujiro Okuda, Shinsuke Shibata, Shuji Terai
  • 雑誌名: Liver Int 巻: 43(5) 号: 5 ページ: 1126-1140
  • DOI: 10.1111/liv.15539
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 細胞外小胞が運ぶ細菌タンパク質と炎症 (2022)
  • 著者名/発表者名: 岡 真優子、今宮里沙、篠原明莉
  • 雑誌名: Medical Science Digest 巻: 48 ページ: 542-543
• [雑誌論文] Suppression of the doxorubicin response by hypoxia-inducible factor-1α is strictly dependent on oxygen concentrations under hypoxic conditions. (2022)
  • 著者名/発表者名: Osada-Oka M, Kuwamura H, Imamiya R, Kobayashi K, Minamiyama Y, Takahashi K, Tanaka M, Shiota M.
  • 雑誌名: European Journal of Pharmacology 巻: 920 ページ: 174845-174845
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2022.174845
  • 査読あり
• [学会発表] 結核菌感染マクロファージではNF-kB p100が殺菌作用を担う (2023)
  • 著者名/発表者名: 篠原明莉、堀口安彦、岡 真優子
  • 学会等名: 第96回日本細菌学会総会
• [学会発表] 結核菌感染マクロファージではNon-canonical NF-kB活性が殺菌作用を担う (2023)
  • 著者名/発表者名: 篠原明莉、堀口安彦、岡 真優子
  • 学会等名: 第75回日本細菌学会関西支部会
• [学会発表] 大腸菌由来CirAによる細胞外小胞を介したマクロファージの炎症反応 (2022)
  • 著者名/発表者名: 今宮里沙、岡 真優子、篠原明莉、堀口安彦
  • 学会等名: 第95回日本細菌学会総会
• [学会発表] The extracellular vesicles from Escherichia coli and macrophages relay signals to stimulate the inflammatory responses on naive macrophages (2021)
  • 著者名/発表者名: Osada-Oka M, Imamiya R, Shinohara A, Horiguchi Y.
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] E. coli-derived CirA induces the pro-inflammatory factors via extracellular vesicles (2021)
  • 著者名/発表者名: 今宮里沙、岡 真優子、篠原明莉、堀口安彦
  • 学会等名: 第94回日本細菌学会総会
• [学会発表] 細菌と宿主の細胞外小胞がもたらす炎症惹起のメカニズム (2021)
  • 著者名/発表者名: 岡 真優子、今宮里沙
  • 学会等名: 日本農芸化学会2021年度大会
• [学会発表] 腸管バリア低下に起因した炎症における細胞外小胞の役割 (2020)
  • 著者名/発表者名: 今宮里沙、岡 真優子、堀口安彦
  • 学会等名: 第59回日本栄養食糧学会近畿支部大会