| 研究課題/領域番号 |
20K07484
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分49050:細菌学関連
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| 研究機関 | 城西国際大学 |
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研究代表者 |
額賀 路嘉 城西国際大学, 薬学部, 教授 (20251150)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2023年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円)
2022年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | β-ラクタマーゼ / ペニシリン結合タンパク質 / 抗生物質 / X線結晶解析 / 分子動力学計算 / 耐性菌 / 抗菌薬 / カルバペネマーゼ / メチシリン耐性黄色ブドウ球菌 / バークホルデリア・セパシア細菌群 / カルバペネム / 第五世代セフェム / 薬剤耐性 / ARM / 抗生物質耐性 / Ｘ線結晶解析 / MRSA / PBP / 構造生物学 / 細胞壁合成阻害剤 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
β-ラクタム系抗生物質は、ペニシリン結合タンパク質(PBP)に対する優れた阻害剤であり、中でもカルバペネム系薬は耐性要因であるセリンβ-ラクタマーゼにも優れた結合性を示す。しかしながら、これらは、活性中心と共有結合で結ばれたアシル中間体を阻害形態としており、アミノ酸置換などの変異により、耐性菌が生まれやすい。
本研究では、MRSAの耐性要因であるPBP2aと代表的カルバペネマーゼであるBurkholderia multiviorans由来PenAを材料にしてX線結晶構造解析、分子動力学計算、化合物データベース検索などを行い、既知阻害剤の阻害メカニズム研究と新規阻害剤探索を行う。
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| 研究成果の概要 |
抗生物質耐性は医療上の大きな問題である。本研究では特にβ-ラクタム系薬耐性に着目し、MRSA由来のPBP2a(ペニシリン結合タンパク質)とBurkholderia multiviorans由来、PenAカルバペネマーゼを対象にし、X線結晶解析と分子動力学計算を中心とした研究を行った。MRSAのPBP2aは既知のセフタロリン複合体の知見をもとに結晶化条件を見直し、アロステリック阻害剤の可能性について検討した。PenAカルバペネマーゼについては、その変異酵素を作成し、立体構造とその動きを予想することによってカルバペネム耐性や阻害剤耐性に関する知見を得た。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
抗生物質耐性菌は世界的な問題で、新しい抗菌剤の開発は急務である。本研究では、最後の切り札的に利用されているカルバペネム系薬耐性の主要因であるカルバペネマーゼの保存性アミノ酸R220とE166の変異酵素の研究を通して、PenAカルバペネマーゼの反応機構におけるタンパク質の動きの重要性を示すとともに、これまで一般的だったツールとしてのE166の問題点を提唱することができた。MRSAのPBP2aの研究では、アロステリック阻害剤の可能性を示した。完了していない部分が多いのではあるが、今後、研究を完成させ発表していきたい。
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