研究課題
基盤研究(C)
我々はB型肝炎ウイルス（HBV）感染動物モデルを用いて、HBVの持続感染により発現変動するmiRNAを4種類同定した。その内の一つ、miR-4453の機能解析を行った結果、HBV複製を促進する宿主因子であることが判明した。逆にmiR-4453の阻害剤をHBV感染細胞に加えたところ、ウイルス複製が抑制された。この抗HBV作用はin vitroだけでなくin vivoでも示された。従って、新しい機序によるHBVの治療薬になり得ると考えている。本研究においては、miRNA阻害剤による抗ウイルス作用のメカニズムを解析すると共に、HBV感染動物モデルであるヒト肝臓キメラマウスでの詳細な解析も進める。
B型肝炎ウイルス（HBV）の持続感染者は世界で推定4億人存在し、日本でも国民の約1％が感染している。HBVに感染すると慢性肝炎から肝硬変、肝細胞癌、肝不全へ進行する為、生命予後に直接関与するHBV感染の治療は必須である。現在の治療薬はインターフェロン又は核酸アナログである。しかし、前者は感染者の自然免疫を高める上で重篤な副作用が常に問題であり、後者はHBVのRTを阻害するもののHBV排除は出来ず一生服薬を継続する必要があり、服薬をしていてもHBV関連の発癌を誘発することがある為、新しい作用機序の薬物の開発が望まれている。特に発癌リスクが低下して予後が改善することが判明している「機能的治癒」、即ち核酸アナログでは不可能な「HBs抗原陰性化」を達成可能な薬物が求められている。HBVはヒトやチンパンジーには感染するが通常のマウスには感染しない為、我々は、マウス肝臓の大部分をヒト肝臓に置換したヒト肝臓キメラマウスを用いてHBV動物感染実験を行った。その結果、HBVの持続感染依存に発現が有意に変動するマイクロRNA（miRNA）として、miR-210、miR-663a、miR-3648、miR-4453の4種類を同定した。我々は更にその中でmiR-4453がHBV複製を促進することを発見した上に、miR-4453阻害剤がHBVの複製をin vitro及びin vivoで抑制することも見出した（特許取得済み、特許第7441174号）。miR-4453阻害剤はHBs抗原の量を低下させるため、当初の目的に沿った抗ウイルス薬の候補になり得ると推察される。
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