研究課題
基盤研究(C)
我々はB型肝炎ウイルス（HBV）感染動物モデルを用いて、HBVの持続感染により発現変動するmiRNAを4種類同定した。その内の一つ、miR-4453の機能解析を行った結果、HBV複製を促進する宿主因子であることが判明した。逆にmiR-4453の阻害剤をHBV感染細胞に加えたところ、ウイルス複製が抑制された。この抗HBV作用はin vitroだけでなくin vivoでも示された。従って、新しい機序によるHBVの治療薬になり得ると考えている。本研究においては、miRNA阻害剤による抗ウイルス作用のメカニズムを解析すると共に、HBV感染動物モデルであるヒト肝臓キメラマウスでの詳細な解析も進める。
B型肝炎ウイルス(HBV)のプレゲノムRNAの5'側イプシロンシグナル配列に結合するマイクロRNA (miRNA) として、我々はmiR-4453を発見した。miR-4453はHBVの複製を促進する宿主因子であり、このmiRNAに対する阻害剤はHBVの複製を逆に阻害することを、培養細胞実験だけでなく感染動物モデルで証明した。B型肝炎の治療法としては、発癌リスクが低下して予後が改善する「機能的治癒」、即ち既存の核酸アナログでは不可能な「HBs抗原陰性化」を達成可能な薬物が求められている。miR-4453阻害剤はHBs抗原量を低下させる為、HBV感染の新たな治療薬候補となり得る。
HBV感染は慢性肝炎から肝硬変、肝細胞癌へ進行する。現在の治療薬はインターフェロン又は核酸アナログである。しかし前者は重篤な副作用があり、後者はHBV排除は出来ない為、新しい作用機序の薬物が望まれている。特に発癌リスクが低下する「HBs抗原陰性化」を達成可能な薬物が求められている。我々はHBVの感染依存に発現が変動するマイクロRNAとしてmiR-4453を同定した。またmiR-4453の阻害剤がHBV複製をin vitro及びin vivoで抑制することも見出した（特許第7441174号）。そして、miR-4453阻害剤はHBs抗原の量を低下させるため、新規抗ウイルス薬になり得る。
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