| 研究課題/領域番号 |
20K07543
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分49070:免疫学関連
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| 研究機関 | 東邦大学 |
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研究代表者 |
大谷 真志 東邦大学, 理学部, 准教授 (20383713)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
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| キーワード | NK細胞 / 酸化ストレス / xCT / 敗血症 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
体内環境が酸化ストレス状態に傾くと、炎症疾患の悪化やがんの発症につながると考えられているが、酸化ストレスが個体の免疫機能に及ぼす影響については不明な点が多い。抗酸化機構を担うシスチン／グルタミン酸輸送体の構成分子xCTの欠損により体内環境が酸化方向に傾いたマウスでは、野生型と比べてNK細胞が未熟で、敗血症時の症状の軽減とNK細胞のIFN-γ産生量の低下が見られることから、本研究では、酸化ストレスが生体内のNK細胞に与える影響について分子レベルでの解明を目指す。
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| 研究実績の概要 |
体内で活性酸素種(ROS)が産生・蓄積すると、酸化ストレス状態となり、細胞や組織の損傷、炎症の慢性化といった害を及ぼすことから、体内には抗酸化機構が備わっている。その一つのシスチン／グルタミン酸トランスポーター(system xc-)が機能しないマウス(xCT KO)は、酸化ストレスに感受性が高いものの、リポ多糖(LPS)投与による敗血症性ショックに抵抗性を示した。xCT KOマウスでは、成熟したナチュラルキラー(NK)細胞数の減少と炎症性サイトカインの産生能の低下が観察されたことから、酸化ストレスが炎症反応に対して抑制的に働くこと可能性が考えられた。そこで、本研究では、xCT KOマウスにおけるNK細胞の機能不全と敗血症性ショックへの耐性の原因を明らかにすることを目的とした。
xCT KOマウス由来の細胞を用いたin vitro解析から、NK細胞におけるサイトカイン産生やROSに対する細胞の生存には、system xc-が関与しない可能性が示唆された。また、脾臓細胞をLPSで刺激した際の、ROSの産生量やNK細胞の生存率は、xCT KOマウスと野生型マウスで違いは認められなかった。よって、敗血症を起こしたxCT KOマウスにおけるNK細胞数の低下とサイトカイン産生能の低下は、NK細胞自身ではなく、体内環境の違いが原因で生じた可能性が考えられた。そこで、LPS投与後の野生型とxCT KOマウスの脾臓における酸化ストレス状態を、GSH量を指標にして経時的に測定した。その結果、LPS投与後8～12時間で酸化ストレス状態の亢進がみられたが、両マウスで程度の違いはみられなかった。以上のことから、敗血症下でのxCT KOマウスにおける脾臓NK細胞の機能低下は、細胞自身や脾臓内の酸化ストレス状態に依存しないメカニズムで起こっている可能性が示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
4: 遅れている
理由
計画していた実験の結果がことごとく予想と異なり、その都度、新たな実験の準備・実施に時間がかかってしまったため。また、所属機関における動物飼育施設の改修に伴い、使用予定だった動物の供給が不十分だったため。
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| 今後の研究の推進方策 |
当初の想定を超える予期せぬ結果となったため、バイオインフォマティクスを用いて異なる視点からのアプローチにより研究目的の達成を目指す。そのため、研究代表者が所属する学科にいる専門家の助けを借りる。また、実験従事者の数を増やすことも予定している。
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