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疾患病態を反映するマクロファージの免疫形態学的指標の探索

研究課題

研究課題/領域番号 20K07553
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分49070:免疫学関連
研究機関日本医科大学

研究代表者

遠田 悦子  日本医科大学, 医学部, 教授 (00589327)

研究分担者 寺島 裕也  東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 准教授 (90538729)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
キーワードマクロファージ / FROUNT / ケモカイン / 単球 / 細胞遊走 / 白血球遊走 / 細胞形態
研究開始時の研究の概要

マクロファージはケモカインなどの遊走因子の刺激を受けて炎症組織に浸潤し、微小環境に応じて機能的にも形態的にも多様な性質を示すことが分かっている。しかしその機能と形態、病態との関連については不明な点が多い。我々はケモカイン受容体会合分子FROUNT(フロント)がマクロファージの細胞遊走を促進し、がんや炎症性疾患の増悪化に関与するとともに、欠損あるいは阻害による特有の形態を見出している。本研究では細胞微細構造観察技術を用いて、疾患増悪化分子FROUNTが病態に関わる炎症モデルを観察対象とすることで、病態を反映するマクロファージの微細形態像を捉え、新しい診断方法につながる知見を得ることを目的とする。

研究実績の概要

マクロファージはケモカインなどの遊走因子の刺激を受けて炎症・傷害組織に浸潤し、微小環境に応じて多様な性質を獲得して炎症・免疫応答の中核を担っている。ケモカイン受容体会合分子FROUNTはマクロファージの細胞遊走を促進し、がんや炎症性疾患の増悪化に関与する。研究代表者はこれまでにFROUNTを欠損したマクロファージやFROUNT阻害剤で処理したマクロファージは糸状仮足に富む特有の形態を示すことを明らかにした。本研究ではマクロファージの機能と形態との相関を明らかにし、形態的特徴からマクロファージの機能や病態との関わりを推測する手法を探索することを目的とする。本年度は、FROUNT欠損やFROUNT阻害によって生じる単球・マクロファージの細胞形態の変化に伴う細胞内刺激応答シグナルの変化を明らかにするため、FROUNT欠損マウス骨髄から分化誘導したマクロファージ、および野生型マクロファージへのFROUNT阻害剤の添加条件にて、ウェスタンブロッティング、フローサイトメトリーを用いてLPSやFc受容体刺激に対する細胞内シグナル伝達分子の活性化状態の変化を解析した。複数のMAPキナーゼの発現量、リン酸化量にFROUNT欠損による著明な変化を認めた。ウェスタンブロッティングで変化の見られた複数のシグナル分子のリン酸化状態と細胞内局在をマクロファージの細胞形態も含めて観察するために、チラミドシグナル法を用いた検出系を構築した。さらに、疾患モデル組織上におけるシグナル分子の検出、FROUNT阻害剤投与による変化について解析を行った。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

マクロファージの刺激依存的な細胞内シグナル状態の変化について、骨髄由来マクロファージを用いたウェスタンブロッティング解析を先に進めたため、疾患モデル組織上での解析が遅れており、引き続き検出の条件検討および解析を行う必要がある。

今後の研究の推進方策

疾患改善効果の認められたFROUNT欠損マウスおよびFROUNT阻害剤投与条件での炎症性疾患モデルの組織を用いて、炎症組織に浸潤した単球・マクロファージの形態と機能の関係について引き続き解析を実施する。

報告書

(4件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 研究成果

    (19件)

すべて 2024 2023 2022 2021 その他

すべて 雑誌論文 (11件) (うち査読あり 9件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (6件) (うち招待講演 1件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] Disulfiram treatment suppresses antibody-producing reactions by inhibiting macrophage activation and B cell pyrimidine metabolism2024

    • 著者名/発表者名
      Chen Weili、Toda Etsuko、Takeuchi Kazuhiro、Sawa Yurika、Wakamatsu Kyoko、Kuwahara Naomi、Ishikawa Arimi、Igarashi Yuri、Terasaki Mika、Kunugi Shinobu、Terasaki Yasuhiro、Yamada Kazuhiko、Terashima Yuya、Shimizu Akira
    • 雑誌名

      Communications Biology

      巻: 7 号: 1

    • DOI

      10.1038/s42003-024-06183-9

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Disulfiram, an Anti-alcoholic Drug, Targets Macrophages and Attenuates Acute Rejection in Rat Lung Allografts2024

    • 著者名/発表者名
      Yoshiyasu Nobuyuki、Matsuki Rei、Sato Masaaki、Urushiyama Hirokazu、Toda Etsuko、Terasaki Yasuhiro、Suzuki Masaki、Shinozaki-Ushiku Aya、Terashima Yuya、Nakajima Jun
    • 雑誌名

      Transplant International

      巻: 37

    • DOI

      10.3389/ti.2024.12556

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Predominant CD8<sup>+</sup> cell infiltration and low accumulation of regulatory T cells in immune checkpoint inhibitor‐induced tubulointerstitial nephritis2024

    • 著者名/発表者名
      Tominaga Kenta、Toda Etsuko、Takeuchi Kazuhiro、Takakuma Shoichiro、Sakamoto Emi、Kuno Hideaki、Kajimoto Yusuke、Terasaki Yasuhiro、Kunugi Shinobu、Mii Akiko、Sakai Yukinao、Terasaki Mika、Shimizu Akira
    • 雑誌名

      Pathology International

      巻: - 号: 6 ページ: 317-326

    • DOI

      10.1111/pin.13428

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A Novel Multi-Observation System to Study the Effects of Anterior Ocular Inflammation in Zinn’s Zonule Using One Specimen2023

    • 著者名/発表者名
      Takahashi Akira、Arima Takeshi、Toda Etsuko、Kobayakawa Shinichiro、Shimizu Akira、Takahashi Hiroshi
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 24 号: 7 ページ: 6254-6254

    • DOI

      10.3390/ijms24076254

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Disulfiram Ophthalmic Solution Inhibited Macrophage Infiltration by Suppressing Macrophage Pseudopodia Formation in a Rat Corneal Alkali Burn Model2023

    • 著者名/発表者名
      Ikebukuro Toyo、Arima Takeshi、Kasamatsu Momoko、Nakano Yuji、Tobita Yutaro、Uchiyama Masaaki、Terashima Yuya、Toda Etsuko、Shimizu Akira、Takahashi Hiroshi
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 24 号: 1 ページ: 735-735

    • DOI

      10.3390/ijms24010735

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Inhibition of the chemokine signal regulator FROUNT by disulfiram ameliorates crescentic glomerulonephritis2022

    • 著者名/発表者名
      Toda Etsuko、Sawada Anri、Takeuchi Kazuhiro、Wakamatsu Kyoko、Ishikawa Arimi、Kuwahara Naomi、Sawa Yurika、Hatanaka Saeko、Kokubo Kana、Makino Kosho、Takahashi Hideyo、Endo Yoko、Kunugi Shinobu、Terasaki Mika、Terasaki Yasuhiro、Matsushima Kouji、Terashima Yuya、Shimizu Akira
    • 雑誌名

      Kidney International

      巻: 102 号: 6 ページ: 1276-1290

    • DOI

      10.1016/j.kint.2022.07.031

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Heavy Metal Enhancement Technique for Diaminobenzidine in Immunohistochemistry Enables Ultrastructural Observation by Low-vacuum Scanning Electron Microscopy2022

    • 著者名/発表者名
      Arai Yutaka、Takeuchi Kazuhiro、Hatanaka Saeko、Ishikawa Arimi、Inoue Taichi、Takakuma Shoichiro、Kajimoto Yusuke、Toda Etsuko、kunugi Shinobu、Terasaki Mika、Shimizu Akira
    • 雑誌名

      Journal of Histochemistry &amp; Cytochemistry

      巻: 70 号: 6 ページ: 427-436

    • DOI

      10.1369/00221554221102996

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Disulfiram Produces Potent Anxiolytic-Like Effects Without Benzodiazepine Anxiolytics-Related Adverse Effects in Mice2022

    • 著者名/発表者名
      Saitoh Akiyoshi、Nagayama Yoshifumi、Yamada Daisuke、Makino Kosho、Yoshioka Toshinori、Yamanaka Nanami、Nakatani Momoka、Takahashi Yoshino、Yamazaki Mayuna、Shigemoto Chihiro、Ohashi Misaki、Okano Kotaro、Omata Tomoki、Toda Etsuko、Sano Yoshitake、Takahashi Hideyo、Matsushima Kouji、Terashima Yuya
    • 雑誌名

      Frontiers in Pharmacology

      巻: 13

    • DOI

      10.3389/fphar.2022.826783

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Uterine leiomyosarcomas with osteoclast-like giant cells associated with high expression of RUNX2 and RANKL2021

    • 著者名/発表者名
      Terasaki Mika、Terasaki Yasuhiro、Wakamatsu Kyoko、Kuwahara Naomi、Yoneyama Koichi、Kawase Rieko、Kurose Keisuke、Toda Etsuko、Endo Yoko、Kunugi Shinobu、Kajimoto Yusuke、Shimizu Akira
    • 雑誌名

      Virchows Archiv

      巻: 478 号: 5 ページ: 893-904

    • DOI

      10.1007/s00428-020-02996-1

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] マクロファージの動きを制御するFROUNTによるがん免疫応答の修飾作用2021

    • 著者名/発表者名
      遠田悦子、寺島裕也
    • 雑誌名

      Medical Science Digest

      巻: 47 ページ: 52-53

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [雑誌論文] アルコール依存症治療薬ジスルフィラムによるがん抑制効果の分子標的2021

    • 著者名/発表者名
      遠田悦子、寺島裕也
    • 雑誌名

      糖尿病・内分泌代謝科

      巻: 53 ページ: 37-44

    • NAID

      40022472572

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] ケモカイン受容体CCR2/CCR5シグナル制御因子FROUNTは マクロファージの炎症性サイトカイン発現を調節する2024

    • 著者名/発表者名
      遠田悦子,竹内和博,寺崎美佳,功刀しのぶ,寺崎泰弘,寺島裕也,清水章
    • 学会等名
      第113回日本病理学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] CCR2/5-associated FROUNT regulates macrophage cytokine expression through modulation of MAP kinase pathway2024

    • 著者名/発表者名
      Etsuko Toda,Kouji Matsushima,Yuya Terashima,Akira Shimizu
    • 学会等名
      第52回日本免疫学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] マクロファージ制御の鍵を握る相互作用の発見:がんと炎症性疾患を治療する新たな道2023

    • 著者名/発表者名
      遠田悦子
    • 学会等名
      第13回 Top Runners in TRS(東京大学 AMED iD3 キャタリストユニット主催)
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] FROUNT阻害剤ジスルフィラムによる半月体形成性糸球体腎炎抑制効果2023

    • 著者名/発表者名
      遠田悦子,澤田杏理,竹内和博,畑中彩恵子,寺崎美佳,功刀しのぶ,寺崎泰弘,松島綱治,寺島裕也,清水章
    • 学会等名
      第112回日本病理学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] FROUNT inhibitor disulfiram ameliorates crescentic glomerulonephritis through the inhibition of monocytes/macrophage migration and activation2022

    • 著者名/発表者名
      Etsuko Toda, Anri Sawada, Kazuhiro Takeuchi, Yuya Terashima, Kouji Matsushima, A, Shinobu Kunugi, Mika Terasaki, Yasuhiro Terasaki, Akira Shimizu
    • 学会等名
      第51回日本免疫学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] A cell migration-promoting molecule FROUNT regulates macrophage activation2021

    • 著者名/発表者名
      Etsuko Toda, Yuya Terashima and Kouji Matsushima
    • 学会等名
      第50回日本免疫学会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [備考] 日本医科大学 解析人体病理学ホームページ

    • URL

      https://pathology-nms.org

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [備考] 日本医科大学解析人体病理学教室ホームページ

    • URL

      https://pathology-nms.org/

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書

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公開日: 2020-04-28   更新日: 2024-12-25  

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